IF31.7｜16癌种全基因组突变与结构变异特征全景图谱

10,983例WGS揭示134个突变特征，26个新发现，含首个SV参考集。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

肿瘤基因组中的体细胞突变由内源性和外源性过程驱动，每种过程留下独特的突变特征。通过计算分解突变模式，可以提取这些特征，为肿瘤病因提供线索，并揭示潜在可靶向的通路缺陷。此前COSMIC已收录单碱基替换、双碱基替换、小插入缺失和拷贝数变异特征，但结构变异特征尚未系统收录。全基因组测序相比外显子测序能更好地分离相关特征，并支持基于拷贝数和结构变异的特征分析。100,000 Genomes Project提供了大规模WGS数据，使全面解析突变特征成为可能。

科学问题

卡在哪里： 现有突变特征研究多集中于单碱基替换等少数类型，结构变异特征缺乏系统参考集；且COSMIC特征数量增多，拟合新数据时存在线性依赖问题，影响特征提取的稳健性。

本文要回答： 从16种癌症类型的10,983例WGS数据中，全面提取并分析SBS、DBS、ID、CN和SV五类突变特征，建立结构变异特征参考集，并关联基因组特征和临床表型。

技术路线

作者主要用了：全基因组测序、SigProfilerExtractor、非负矩阵分解、AIC模型选择、dCRT。

作者利用100KGP的10,983例肿瘤-正常配对WGS数据，按组织类型独立运行SigProfilerExtractor，提取SBS、DBS、ID、CN和SV特征。SBS扩展至288类以考虑转录链；SV特征按类型、大小和聚集性分类。通过迭代分解和合并策略，将各队列特征整合为泛癌种参考集，并利用AIC优化SV特征数量。随后将特征与基因组改变、临床表型和治疗暴露进行关联分析，采用dCRT控制假阳性。

图 1　Fig. 1。图1展示了五类突变特征在16种癌症类型中的活性和流行率。圆圈大小代表特征非零的样本比例，颜色代表非零样本的中位活性。橙色标签表示与已发表特征高度相似但未收录于COSMIC的特征，红色标签表示全新特征。该图全面呈现了特征谱系，突出了新特征在各癌种中的分布。

核心亮点

亮点 1｜首个结构变异特征参考集

从WGS数据中de novo提取了10个SV特征，其中SV1-SV6与已报道的乳腺癌特征匹配，SV7-SV9在多种癌症中重现，SV10为新发现。SV1和SV3以非聚集性串联重复为特征，SV2和SV4为易位，SV5和SV7为缺失，SV8为小片段倒位，SV6、SV9和SV10包含多种重排类型。这些特征在不同肿瘤类型中分布各异，如SV1和SV3在乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中突出，SV8在头颈癌、肺癌和上消化道癌中常见。该参考集为结构变异特征分析提供了标准化框架。

图 2　Fig. 2。图2显示了新SV特征的突变类型概率质量分数（PMF）。SV1-SV6与已报道的乳腺癌特征匹配，SV7-SV9在多种癌症中重现，SV10为新特征。每个特征的组成模式清晰展示了其结构变异类型偏好，如SV1和SV3以串联重复为主，SV2和SV4以易位为主。

亮点 2｜26个新特征及病因关联

共提取134个特征，其中26个未收录于COSMIC，包括3个SBS、8个DBS、4个ID、1个CN和10个SV特征。新特征与特定病因关联：SBS98与硫嘌呤治疗相关，DBS13与同源重组缺陷相关，CN25与MSH6失活相关。DBS10与POLE突变相关，挑战了先前病因假设。SBS18与MUTYH胚系突变相关，提示碱基切除修复缺陷。这些关联为特征病因提供了新见解。

图 3　Fig. 3。图3为所有提取特征的层次聚类热图，使用log(activity+1)进行Ward方差最小化聚类。上三角显示特征间Spearman相关，红色为正相关，蓝色为负相关。下三角显示Fisher精确检验的log P值。聚类揭示了UV、吸烟、HRD、POLE和dMMR等病因相关特征群，以及新的聚类如SV4/SV6/SV9/CN6/CN7与染色体碎裂相关。

亮点 3｜特征聚类揭示共同病因

层次聚类显示特征按病因分组，如UV暴露、吸烟、APOBEC活性、dMMR、HRD和POLE失活。新聚类包括SV4、SV6、SV9、CN6和CN7，与染色体碎裂相关；以及SBS93、DBS4、DBS7、ID14、SBS18、DBS19、SBS17a和SBS17b组成的聚类，与POLG失活相关。WGD与HRD特征正相关，与dMMR特征负相关。这些聚类关系有助于理解突变过程的协同作用。

图 4　Fig. 4。图4展示了特征活性与肿瘤组织学亚型的关联。逻辑回归系数表示给定组织学相对于其他队列的特征活性差异，误差线为95%置信区间。图中仅显示Wilks P<0.05的关联。例如，HRD特征在乳腺导管癌中显著高于乳腺小叶癌，ID8在乳腺导管癌中富集，提示NHEJ缺陷。

亮点 4｜突变时序揭示内外源差异

通过比较特征的克隆和亚克隆比例，发现外源性过程（如UV、吸烟、马兜铃酸）的突变更可能为克隆性，发生在肿瘤发生早期；而内源性过程（如dMMR）的突变更可能为亚克隆性，发生在肿瘤进展后期。APOBEC特征在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等中克隆性突变发生较晚，提示其在最后一次克隆扩增前出现。SBS18相关突变在结直肠癌和子宫癌中更可能为克隆性，支持MUTYH失活突变在肿瘤发生前积累。

图 5　Fig. 5。图5展示了特征活性与DNA修复基因失活的关联。使用NB和逻辑回归模型，NB P值通过条件重采样计算，逻辑回归P值通过Wilks检验计算。大多数显著关联为正相关，如MSH6失活与结直肠癌dMMR特征，POLE失活与子宫癌POLE特征。图中水平虚线对应FDR=0.01阈值。

亮点 5｜临床相关性与治疗指导

HRD特征（SBS3、ID6、CN17）与乳腺癌高级别和ER/PR阴性相关，APOBEC特征与HER2阳性相关。dMMR特征与结直肠癌高级别但低分期相关。生存分析显示HRD和APOBEC特征与乳腺癌较差总生存相关，但调整ER状态后不显著。基于HRD特征，估计英国每年有7,784例乳腺癌和1,088例卵巢癌患者可能受益于PARP抑制剂治疗，远超仅基于基因突变检测的适用人群。dMMR特征可指导免疫检查点抑制剂、5-FU和WRN抑制剂的使用。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 全基因组测序、SigProfilerExtractor、非负矩阵分解、AIC模型选择、dCRT
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事肿瘤基因组学、突变特征分析或临床转化研究的科研人员。

带走一句

大规模WGS结合严谨统计方法可系统解析突变特征，新SV参考集和病因关联为精准肿瘤学提供工具。