IF50.5｜人类与细菌遗传变异共同塑造口腔微生物组与健康

11个人类基因位点影响口腔菌群，其中AMY1拷贝数变异与假牙使用风险强相关。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

口腔微生物组在不同个体间差异巨大，双胞胎研究已表明部分差异可遗传，但此前仅少数人类遗传多态性与特定口腔微生物物种丰度相关，且样本量不足（<3000）导致检测效力有限。龋齿等口腔疾病源于菌群失调，遗传因素对龋齿易感性有强烈影响，GWAS已发现47个相关位点，但这些位点是否通过调节口腔微生物组发挥作用尚不清楚。人类宿主与微生物之间存在共生关系，肠道微生物组中已观察到细菌基因组结构变异与人类ABO血型变异的相互作用，但口腔微生物组中是否存在类似的共适应仍属未知。

科学问题

卡在哪里： 此前口腔微生物组GWAS样本量小，仅发现少数位点；人类遗传变异如何影响口腔微生物组及口腔健康的具体机制不明；口腔细菌基因组是否像肠道菌一样与宿主遗传变异发生共适应缺乏系统研究。

本文要回答： 利用大规模唾液全基因组测序数据，系统鉴定影响口腔微生物组组成的人类遗传位点，并探究这些位点与口腔健康表型的关联及潜在分子机制。

技术路线

作者主要用了：WGS、MetaPhlAn 4、PCA、BOLT-LMM、GWAS、基因剂量分析、AlphaFold3。

作者重新分析了SPARK队列12519名个体的唾液全基因组测序数据，提取未比对到人类基因组的读段，用MetaPhlAn 4量化微生物物种相对丰度。为检测人类遗传变异对整体菌群组成的多效性影响，将物种丰度矩阵分解为正交主成分（mPCs），对每个遗传变异与每个mPC关联的卡方统计量求和，得到一个综合检验统计量，从而在全基因组范围高效检测影响菌群组成的位点。随后在UK Biobank中检验这些位点与假牙使用等口腔健康表型的关联，并进一步分析细菌基因组基因剂量与宿主基因型的关联，以揭示宿主-微生物互作的分子机制。

图 1　Fig. 1。图1展示了SPARK队列唾液WGS数据的分析流程：从12519名个体提取未比对读段，用MetaPhlAn 4量化微生物物种丰度，得到439个常见物种的系统发育树。年龄是驱动个体间菌群组成变异的主要因素，物种多样性在生命早期急剧增加后缓慢下降。

核心亮点

亮点 1｜11个人类位点影响口腔菌群组成

通过mPC-based GWAS，在SPARK队列中鉴定出11个与口腔微生物组组成显著相关的人类基因组位点（P<5×10^-8），其中10个为新发现。最强关联位于AMY1（P=1.5×10^-53），其他位点包括FUT2、ABO、TLR1、HLA class II、PITX1、SMR3A/SMR3B、PRB1-PRB4等。FUT2 W154X无义变异与58个细菌物种丰度相关（P=3.0×10^-188），呈现近乎但非完全的单倍充足性。这些位点中多个与碳水化合物可用性或免疫功能相关，且遗传力富集于唾液腺特异表达基因。

图 2　Fig. 2。图2展示了mPC-based GWAS方法：将物种丰度矩阵分解为正交主成分，对每个遗传变异与每个mPC关联的卡方统计量求和得到综合检验。在SPARK中鉴定出11个位点，其中AMY1、FUT2和PITX1在UK Biobank中与假牙使用显著关联。FUT2 W154X与58个物种丰度相关，且对近缘物种有相反效应。

亮点 2｜AMY1拷贝数变异与口腔健康和菌群相关

AMY1拷贝数在人群中高度多态（2-32拷贝），且突变率高（6.3×10^-4/单倍型/代）。AMY1拷贝数与42个细菌物种丰度相关（FDR<0.05），且与UK Biobank中假牙使用风险显著相关（P=5.9×10^-35），每增加一个拷贝，假牙使用风险增加2.1%。两个错义变异F141C和C477R也显著增加假牙风险，效应相当于增加22.4和7.3个AMY1拷贝。AMY1拷贝数与BMI无显著关联（P=0.85），提示其通过口腔微生物组而非代谢途径影响健康。

图 3　Fig. 3。图3展示了AMY1拷贝数在UK Biobank中的分布（2-32拷贝），以及AMY1拷贝数与16个物种丰度的效应量。AMY1拷贝数对Prevotella pallens和TM7 phylum sp. oral taxon 351的丰度呈现等位基因系列效应。AMY1拷贝数与假牙使用风险呈正相关，与BMI无关联。

亮点 3｜细菌基因剂量与宿主遗传变异广泛关联

针对11个宿主遗传变异，在30个细菌参考基因组中检测500bp区间的标准化测序覆盖度，发现208个关联（FDR<0.01），涉及18个细菌基因组的68个区域。其中33个区域与FUT2分泌者状态相关，8个区域与多个宿主变异相关。例如，Streptococcus parasanguinis的淀粉酶结合蛋白基因abpA和abpB的剂量随宿主AMY1拷贝数增加而增加。这些关联大多不伴随物种丰度变化，提示细菌基因组通过基因剂量变异适应宿主遗传环境。

图 4　Fig. 4。图4展示了细菌基因剂量分析流程：将测序读段重新比对到30个细菌参考基因组，计算500bp区间的标准化覆盖度并截断至[0,1]，然后与11个人类遗传变异关联。共发现208个关联，涉及68个细菌基因组区域，其中33个与FUT2分泌者状态相关。

亮点 4｜ABO血型选择Prevotella糖苷水解酶

宿主ABO*A1基因型与Prevotella nanceiensis基因组中一个糖苷水解酶基因的覆盖度强相关（P=4.8×10^-19至8.3×10^-241），且该效应仅存在于分泌者个体中（P=1.7×10^-307），表明依赖FUT2的A抗原表达。该基因在A或AB血型分泌者中的携带率从46-48%升至71-77%，且ABO等位基因呈现A1>A2>O>B的效应梯度，与A抗原合成能力一致。这提示该糖苷水解酶使Prevotella菌株能利用A型组织血型抗原作为碳水化合物来源。

图 5　Fig. 5。图5展示了ABOA1基因型与Prevotella nanceiensis基因组中糖苷水解酶基因覆盖度的关联：在分泌者中，A1血型个体该基因覆盖度显著更高，且ABO等位基因呈现A1>A2>O>B的效应梯度。同时，Rothia mucilaginosa的一个基因组区域在A、B、AB血型个体中缺失，且不依赖分泌者状态。*

亮点 5｜分泌者状态选择细菌黏附素基因

FUT2相关的细菌基因组区域富集编码YadA样、CshA和粘蛋白结合域蛋白的基因。例如，Veillonella sp. 3627的vadB-vadF、Haemophilus sputorum的hadA/hadB等基因在分泌者中更常存在。这些蛋白可能作为细菌凝集素，识别宿主细胞表面的组织血型抗原或糖基化修饰，介导细菌附着。15/19个此类基因在功能性FUT2个体中更常见，表明共生菌普遍利用宿主组织血型抗原进行附着。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： WGS、MetaPhlAn 4、PCA、BOLT-LMM、GWAS、基因剂量分析、AlphaFold3
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事微生物组GWAS、宿主-微生物互作或口腔健康遗传学研究的生信从业者和研究生。

带走一句

大规模唾液WGS数据可同时解析宿主和微生物遗传变异，mPC-based GWAS和细菌基因剂量分析是发现宿主-微生物互作的有效策略。