IF50.5｜哺乳动物皮肤表皮嵴形成的进化差异机制

表皮嵴是独立于毛囊和汗腺的皮肤附属器，其形成依赖表皮BMP信号。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

哺乳动物皮肤包含多种表皮附属器，如毛囊、汗腺、指纹嵴和表皮嵴。这些附属器的发育受到复杂的表皮-真皮信号调控，其中EDA/R、LEF1/WNT等信号在毛囊、汗腺和指纹嵴的基板形成中发挥关键作用。然而，表皮嵴在人类皮肤中尤为突出，但其发育时机和分子机制长期未知。小鼠作为常用模式生物，其躯干皮肤不形成表皮嵴，这限制了相关研究。猪皮肤与人类皮肤高度相似，是研究人类皮肤发育的理想替代模型。此前研究已表明表皮嵴在人类出生后数月内形成，但精确的发育窗口和调控网络仍不清楚。

科学问题

卡在哪里： 此前研究未能确定表皮嵴形成的精确时间，也不清楚其是否通过与其他表皮附属器相同的基板机制形成。此外，缺乏合适的动物模型来研究表皮嵴的发育和再生。

本文要回答： 本文旨在确定表皮嵴形成的发育时机，揭示其分子机制，并验证表皮BMP信号在其中的功能必要性。

技术路线

作者主要用了：scRNA-seq、空间转录组、免疫荧光、转基因小鼠、基因敲除猪模型、伤口愈合实验。

作者首先利用人类和猪的发育皮肤样本，通过组织学分析确定表皮嵴的形成时间。随后，对猪皮肤发育的多个时间点进行scRNA-seq和空间转录组测序，以解析表皮嵴形成过程中的细胞状态和信号通路。通过整合分析，发现BMP信号在出生后表皮中广泛激活。最后，利用转基因小鼠（K14-Noggin和K14-CreERT;Bmpr1afl/fl）和EDA-KO猪模型进行功能验证，证明表皮BMP信号是表皮嵴形成所必需的。

图 1　Fig. 1。图1展示了人类和猪皮肤发育过程中表皮嵴的形成时间。在人类胎儿期（GW12-GW19），表皮嵴未形成，但毛囊和汗腺基板可见。在成年人类皮肤中，表皮嵴明显，表皮增厚。猪皮肤发育类似，表皮嵴在围产期开始出现，出生后第一周内主要形成，并伴随表皮增厚和真皮口袋血管化。

核心亮点

亮点 1｜表皮嵴在围产期形成

在人类胎儿发育过程中，躯干皮肤未观察到表皮嵴。毛囊在妊娠12周左右开始形成，汗腺在妊娠19周左右出现，但表皮嵴直到出生后才开始形成。在猪中，表皮嵴在围产期（妊娠15-16周）首次出现，并在出生后第一周内主要形成。表皮嵴的密度在出生后第二周达到平台期。这些结果表明，表皮嵴的形成与毛囊和汗腺的发育时间不同，是一个出生后的事件。

图 2　Fig. 2。图2比较了多种哺乳动物成年皮肤的H&E染色和毛密度。具有表皮嵴的物种（如海豚、猪、人类、灰熊）表皮较厚，而缺乏表皮嵴的物种（如猕猴、裸鼹鼠、小鼠）表皮较薄。毛密度与表皮厚度呈负相关。Lef1-eKO小鼠毛囊密度显著降低，但表皮厚度未改变，表明毛密度降低本身不足以诱导表皮嵴形成。

亮点 2｜表皮嵴使表皮增厚

通过对多种哺乳动物（包括海豚、猪、人类、灰熊、猕猴、裸鼹鼠和小鼠）的皮肤组织学比较，发现具有表皮嵴的物种通常具有更厚的表皮。表皮嵴厚度与嵴间厚度的比值在所有具有表皮嵴的物种中一致，约为2:1。表皮嵴密度在不同物种间也相似，但灰熊略高。毛密度与表皮厚度呈负相关。没有观察到任何物种具有厚表皮而无表皮嵴，表明表皮嵴对于稳定增加表皮厚度至关重要。

图 3　Fig. 3。图3显示表皮嵴形成不依赖LEF1+基板。在猪皮肤中，LEF1在E90基板中高表达，但在出生后表皮中不表达。scRNA-seq整合分析显示胎儿基板细胞与出生后基底细胞形成不同簇。出生后基底细胞高表达BMP配体而非基板标志物。Lef1-eKO小鼠和EDA-KO猪的表皮嵴形成不受影响，证明LEF1-WNT和EDA-EDAR信号非必需。

亮点 3｜表皮嵴是独立的附属器

通过scRNA-seq整合分析猪E90、P3、P10和6个月大的基底角质形成细胞，发现胎儿基板细胞与出生后基底细胞形成不同的转录簇。出生后基底细胞不表达毛囊、汗腺和指纹嵴的基板标志物（如LEF1、EDAR），但高表达BMP配体（如BMP7、BMP2）和NOTCH配体（如JAG1、DLL1）。在Lef1-eKO小鼠和EDA-KO猪中，表皮嵴形成不受影响，表明LEF1-WNT和EDA-EDAR信号对于表皮嵴形成不是必需的。这些结果表明表皮嵴通过独立于经典基板机制的途径形成。

图 4　Fig. 4。图4展示表皮嵴形成过程中的细胞和信号动态。P3和P10猪皮肤的空间转录组显示真皮细胞谱系在真皮口袋中扩张。CellChat分析预测出生后表皮-真皮间BMP、NOTCH、FGF等信号增强。BMP信号在表皮中广泛激活，尤其在表皮嵴区域。这些结果表明表皮嵴和真皮口袋构成活跃的信号中心。

亮点 4｜表皮BMP信号是必需的

在猪出生后表皮中，BMP信号广泛激活，包括BMP配体、受体和下游SMAD1/5的磷酸化。在小鼠指垫中，BMP信号在表皮嵴形成期间也广泛激活。使用K14-Noggin小鼠过表达BMP拮抗剂Noggin，导致指垫表皮嵴和汗腺密度显著降低。使用K14-CreERT;Bmpr1afl/fl小鼠在出生后条件性敲除表皮Bmpr1a，也显著减少了表皮嵴的形成。这些功能实验证明表皮BMP信号是表皮嵴形成所必需的。

图 5　Fig. 5。图5验证表皮BMP信号在表皮嵴形成中的功能。小鼠指垫表皮嵴在出生后形成，且BMP信号（pSMAD1/5）在表皮嵴区域激活。K14-Noggin小鼠表皮嵴和汗腺密度降低。K14-CreERT;Bmpr1afl/fl小鼠在出生后敲除Bmpr1a也减少表皮嵴形成。这些结果证明表皮BMP信号是表皮嵴形成所必需的。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： scRNA-seq、空间转录组、免疫荧光、转基因小鼠、基因敲除猪模型、伤口愈合实验
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 研究皮肤发育、再生和进化的生物信息学与实验生物学者。

带走一句

表皮嵴形成依赖出生后表皮BMP信号的广泛激活，而非经典基板信号。分析皮肤发育数据时，应区分不同附属器的分子程序。