IF31.7｜早发与晚发抑郁症的遗传结构差异

早发抑郁症遗传力更高，且与自杀行为强相关，PRS可预测10年内自杀风险。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

抑郁症（MDD）是一种常见且异质性高的复杂疾病，其临床异质性可能源于病因异质性。近年来，大规模GWAS已鉴定出数百个MDD相关遗传位点，但针对临床亚型的遗传研究进展缓慢。发病年龄（AAO）是MDD的重要异质性来源，早发MDD（eoMDD）与更严重的结局相关，包括精神病性症状、自杀行为及多种共病；晚发MDD（loMDD）则更多表现为认知功能下降和心血管疾病风险增加。此前基于AAO的MDD分层研究受限于样本量小、回忆偏倚和AAO定义不一致等问题，导致亚型特异性遗传位点发现有限。

科学问题

卡在哪里： 尽管已有研究提示MDD亚型间存在遗传差异，但针对早发与晚发MDD的大规模GWAS仍缺乏，且亚型间遗传相关性和因果关联尚不清楚。此外，缺乏利用纵向健康登记数据对AAO进行客观分层的多国协作研究。

本文要回答： 利用北欧生物库和纵向健康登记数据，对早发和晚发MDD进行大规模GWAS荟萃分析，比较两者的遗传结构、遗传相关性及多基因风险评分对临床结局的预测能力。

技术路线

作者主要用了：GWAS荟萃分析、LDSC、SBayesS、基因组SEM、孟德尔随机化、PRS、PheWAS。

作者利用北欧五国九个队列的电子病历和登记数据，根据首次MDD诊断年龄将病例分为早发（<25岁）和晚发（≥50岁）两组，分别进行GWAS荟萃分析。随后通过LDSC估计遗传力和遗传相关性，用SBayesS评估多基因性，用基因组SEM控制亚型间重叠，并用MR探究因果方向。最后，基于留一法GWAS构建PRS，在纵向登记数据中测试其与临床结局的关联，并在Estonian Biobank中进行PheWAS和自杀风险预测。

图 1　Fig. 1。图1展示了研究设计概览，包括北欧五国九个队列的整合、表型定义、GWAS分析流程及主要分析步骤，强调了利用纵向健康登记数据对MDD进行发病年龄分层的方法。

核心亮点

亮点 1｜早发MDD遗传力更高且位点更多

GWAS鉴定出12个早发MDD显著位点和2个晚发MDD显著位点。早发MDD的SNP遗传力（h2SNP）为11.2%，约为晚发MDD（6%）的两倍。SBayesS分析显示早发MDD的多基因性（4%）低于全MDD（7%），提示其遗传结构更集中。早发MDD显著位点富集于胎儿脑组织开放染色质标记，而晚发MDD无此富集，表明早发MDD与早期神经发育相关。

图 2　Fig. 2。图2展示了早发和晚发MDD的GWAS曼哈顿图，早发MDD有12个显著位点，晚发MDD有2个。还显示了早发MDD遗传信号在胎儿脑组织染色质标记中的显著富集，以及两亚型的SNP遗传力比较。

亮点 2｜两亚型遗传相关性中等且与自杀关联差异大

早发与晚发MDD的遗传相关性为0.58（s.e.=0.04），表明两者遗传基础部分重叠。早发MDD与自杀未遂的遗传相关性高达0.89，而晚发MDD仅为0.42。基因组SEM分析显示，控制早发MDD后，晚发MDD与自杀等性状的遗传关联大幅减弱，提示晚发MDD与这些性状的关联主要由与早发MDD共享的遗传成分驱动。

图 3　Fig. 3。图3展示了早发与晚发MDD与其他性状的遗传相关性比较，以及基因组SEM控制另一亚型后的独立遗传效应。早发MDD与自杀未遂的遗传相关性远高于晚发MDD，且控制后晚发MDD的关联大幅减弱。

亮点 3｜孟德尔随机化支持早发MDD对自杀的因果效应

两样本MR分析显示，早发MDD对自杀未遂的因果效应（β=0.61）显著大于晚发MDD（β=0.28），而对自杀死亡的效应两者相当。此外，教育程度较低对晚发MDD有因果效应，而早发MDD对教育程度较低有反向因果效应。敏感性分析结果一致。

图 4　Fig. 4。图4展示了以MDD为暴露或结局的孟德尔随机化分析结果，比较了早发和晚发MDD对多种健康结局的因果效应，重点显示早发MDD对自杀未遂的效应显著大于晚发MDD。

亮点 4｜早发MDD PRS预测自杀未遂风险

在Estonian Biobank中，早发MDD PRS与自我报告的自杀意念和自杀未遂呈剂量反应关系。在首次MDD诊断后10年内，PRS最高十分位组的自杀未遂累积发生率为26%，中间组为20%，最低十分位组为12%。Cox模型显示，与中间组相比，最低十分位组的风险比（HRR）为0.57，最高十分位组为1.13。

图 5　Fig. 5。图5展示了PRS与MDD结局的关联、PheWAS结果及自杀风险预测。早发MDD PRS对多种结局的解释力高于晚发MDD PRS，且PRS分层显示自杀未遂累积风险的显著差异。

亮点 5｜PheWAS揭示亚型特异性共病模式

基于Estonian Biobank电子病历的PRS PheWAS发现，早发MDD PRS与品行障碍（F91）、分裂型障碍（F21）、自杀未遂/自伤（X78）及童年负性生活事件（Z61）等独特关联；晚发MDD PRS则与镇静催眠药使用障碍（F13）和强迫症（F42）等关联。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： GWAS荟萃分析、LDSC、SBayesS、基因组SEM、孟德尔随机化、PRS、PheWAS
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事精神疾病遗传学、GWAS、PRS临床应用及精准精神病学研究的科研人员。

带走一句

利用纵向登记数据对MDD进行发病年龄分层，可揭示更同质的遗传亚型，且早发MDD PRS有望用于自杀风险分层。