IF50.5｜台湾精准医学计划：50万华人队列的遗传与电子病历整合

TPMI纳入56.5万参与者，整合基因型和电子病历，为东亚人群精准医学提供大规模资源。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

精准医学旨在根据个体特征定制医疗干预，但全球大型遗传研究多集中于欧洲血统人群，导致非欧洲人群的疾病风险预测和药物反应评估效果不佳。汉族占全球人口近20%，却缺乏大规模、整合遗传与临床数据的队列。台湾地区医疗体系完善，电子病历系统覆盖率高，且人群遗传背景相对同质，具备建立大型队列的条件。此前已有台湾生物库（TWB）等资源，但样本量和临床数据深度有限。TPMI由中央研究院联合16家医学中心建立，旨在填补这一空白，通过大规模招募、定制SNP芯片和电子病历整合，为汉族人群的遗传关联研究、多基因风险评分和药物基因组学提供基础。

科学问题

卡在哪里： 现有大型生物库多基于欧洲血统人群，东亚人群的遗传结构、疾病相关变异和风险预测模型存在差异。台湾虽有TWB等队列，但样本量相对较小，且缺乏与电子病历的深度整合，难以支持大规模表型组关联研究和纵向随访。此外，台湾人群包含汉族与多个原住民族群的遗传混合，其精细结构尚未被充分解析，限制了遗传关联分析的准确性。

本文要回答： 建立大规模汉族血统队列，整合基因型与电子病历数据，解析台湾人群遗传结构，并验证其在全基因组关联研究和多基因风险评分中的应用价值。

技术路线

作者主要用了：定制SNP芯片、全基因组关联分析、多基因风险评分、主成分分析、ADMIXTURE、ChromoPainter。

研究团队从16家医学中心招募参与者，采集血液样本进行定制SNP芯片基因分型，同时获取电子病历数据。基因型数据经质控和填补后，与外部参考面板（如TWB、1KGP）进行主成分分析和遗传混合分析，以解析人群结构。随后，利用该队列开展2型糖尿病、高血压等疾病的GWAS，并与东亚及欧洲生物库结果比较。最后，构建多基因风险评分模型，评估其在疾病预测中的表现。

图 1　Fig. 1。图1展示了TPMI的16家合作医学中心和33家附属医院的地理分布，以及各中心的DNA样本数、基因分型样本数、接收电子病历的个体数和同时具有基因型与电子病历的个体数。图中可见不同中心贡献差异较大，反映了招募策略和医院规模的差异。

核心亮点

亮点 1｜队列规模与临床数据覆盖

TPMI招募了565,390名参与者，其中486,956人同时具有基因型和电子病历数据。参与者平均年龄约56岁，女性占55.3%。电子病历包含门诊、住院、检验、病理等记录，其中25万人有5年以上随访，7.3万人有10年以上随访。最常见的疾病包括脂蛋白代谢紊乱（30.3%）、原发性高血压（21.0%）、2型糖尿病（18.3%）。实验室数据中，肌酐检测覆盖68.3%的参与者。亲属关系分析显示70.9%的参与者能找到三级以内亲属，提示需采用混合模型处理样本相关性。

图 2　Fig. 2。图2a显示性别特异的年龄分布，男性平均57.4岁，女性平均54.9岁，年龄范围20-90岁，包含160余位百岁老人。图2b列出前20位ICD-10疾病患病率，E78（脂蛋白代谢紊乱）最高（30.3%），且多数疾病存在性别差异。图2c显示各疾病平均发病年龄，J30（血管运动性和过敏性鼻炎）最早（49.4岁），N40（前列腺增大）最晚（65.5岁）。图2d显示常见实验室检查的覆盖率，肌酐最高（68.3%）。图2e展示亲属关系分布，70.9%参与者有三级以内亲属。

亮点 2｜台湾人群的精细遗传结构

主成分分析显示，第一主成分区分汉族与原住民族群，第二主成分与纬度相关，反映南北汉族差异。ADMIXTURE分析支持K=10个祖先群体，其中K1-K2为汉族富集，K3-K6为原住民富集，K7-K10对应全球移民。共祖分析揭示汉族与原住民之间存在有限的单倍型共享，表明长期分化。原住民亚群内部异质性较高，K4和K5表现出更强的漂变和奠基者效应。此外，原住民及非东亚血统个体纯合度更高，提示其有效群体较小。

图 3　Fig. 3。图3a主成分分析显示TPMI与TWB重叠，但TPMI包含更多原住民和混合个体。1950年前出生者分布较集中，之后出生者更分散，反映族群通婚。ADMIXTURE分析显示K1-K2为汉族富集，K3-K6为原住民富集，K7-K10为全球移民。图3b共祖热图显示汉族与原住民之间单倍型共享有限，原住民内部存在亚结构。图3c为最佳拟合的混合图，支持汉族与原住民的分化及近期混合事件。

亮点 3｜新发现的2型糖尿病相关位点

TPMI的2型糖尿病GWAS（52,290例病例，192,817例对照）鉴定出多个在东亚及欧洲生物库中未达全基因组显著的新位点，涉及HLA-DQB1、C2、VWA7、MSH5-SAPCD1等基因。功能富集分析显示这些基因富集于糖尿病、心血管疾病、代谢和炎症通路。与日本生物库（BBJ）、中国慢性病前瞻性研究（CKB）、韩国基因组流行病学研究（KoGES）和英国生物库（UKB）的比较表明，部分关联信号具有人群特异性，反映了等位基因异质性和连锁不平衡差异。

图 4　Fig. 4。图4a比较TPMI与BBJ、CKB、KoGES、UKB的2型糖尿病GWAS结果，列出TPMI独有且在其他生物库中未达全基因组显著的新SNP。图4b展示两两比较，不同生物库间效应方向大多一致，但部分位点存在异质性。新位点涉及HLA区域和多个基因，提示人群特异性遗传效应。

亮点 4｜多基因风险评分预测2型糖尿病

基于DIAGRAM联盟多祖先GWAS汇总统计，使用PRS-CSx构建的2型糖尿病多基因风险评分在训练和测试集中AUC均为0.65。加入年龄、性别和BMI后，AUC提升至0.86。PRS与疾病风险呈剂量反应关系，最高十分位组相比最低十分位组的比值比显著升高。另一基于PGS Catalog的评分（PGS002308）表现相似。该结果支持PRS在东亚人群中识别高风险个体、指导早期干预的潜力。

图 5　Fig. 5。图5a显示PRS单独预测2型糖尿病的AUC为0.65，加入年龄、性别和BMI后AUC升至0.86。图5b展示PRS十分位与2型糖尿病比值比的剂量反应关系，随着PRS升高，风险单调增加，且加入协变量后区分度更好。误差线表示95%置信区间。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 定制SNP芯片、全基因组关联分析、多基因风险评分、主成分分析、ADMIXTURE、ChromoPainter
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事东亚人群遗传关联研究、多基因风险评分建模或精准医学队列设计的研究者。

带走一句

大规模东亚人群队列结合电子病历和定制芯片，能发现欧洲人群中缺失的疾病关联位点，并提升多基因风险评分在东亚人群中的预测效能。