IF50.5｜自闭症诊断年龄背后的发育轨迹与多基因异质性

早诊与晚诊自闭症不仅发育轨迹不同，多基因结构也仅中度相关。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

自闭症传统上被视为婴幼儿期起病的神经发育障碍，但越来越多患者在童年中后期甚至成年才获得诊断。已有研究显示，晚诊自闭症患者合并心理健康问题的比例更高，且多种社会人口学与临床因素（如性别、智力障碍、家庭社会经济地位等）与诊断年龄相关，但这些因素单独解释的方差通常不足15%。遗传因素在自闭症风险中作用显著，但遗传是否以及如何影响诊断年龄尚不清楚。理论上存在两种模型：单一多基因病因模型认为早诊和晚诊由同一套遗传变异驱动，晚诊只是症状较轻或识别延迟；发育模型则认为早诊和晚诊对应不同的发育轨迹和多基因病因。

科学问题

卡在哪里： 此前研究未直接检验遗传对自闭症诊断年龄的贡献，也未系统比较早诊与晚诊自闭症的多基因结构差异。诊断年龄的遗传基础是否独立于已知临床和社会人口学因素，以及不同诊断年龄的自闭症是否具有不同的遗传相关模式，均缺乏证据。

本文要回答： 检验早诊与晚诊自闭症是否具有不同的发育轨迹和多基因病因，并估计诊断年龄的SNP遗传度及其与临床/社会人口学因素的独立性。

技术路线

作者主要用了：纵向出生队列生长混合模型、GWAS、SNP遗传度估计、遗传相关、GenomicSEM。

作者首先在三个纵向出生队列（MCS、LSAC-B、LSAC-K）中利用SDQ重复测量数据拟合生长混合模型，识别出自闭症儿童内部不同的社会情绪与行为轨迹，并检验轨迹类别与诊断年龄的关联。随后在SPARK和iPSYCH两个大型自闭症队列中开展诊断年龄的GWAS，估计SNP遗传度，并通过控制临床、发育和社会人口学协变量检验遗传效应的独立性。进一步利用13个自闭症GWAS（含按诊断年龄分层）进行遗传相关分析和GenomicSEM结构方程建模，检验是否存在两个不同的多基因因子，并估计它们与ADHD、心理健康等表型的遗传相关。

图 1　Fig. 1。图1展示三个出生队列中自闭症个体SDQ总困难分的两条潜在轨迹（a-c），早发轨迹在幼儿期即高且稳定，晚发轨迹从低水平逐渐上升并在青春期超过早发轨迹。d-f的堆叠条形图显示早发轨迹组中童年期诊断比例显著高于晚发轨迹组，而晚发轨迹组中青春期诊断比例更高，直观呈现轨迹类别与诊断年龄的关联。

核心亮点

亮点 1｜自闭症儿童存在两条不同的SDQ轨迹

在三个出生队列中，生长混合模型均识别出两条SDQ总困难分轨迹：一条在幼儿期即表现出较高困难并持续或轻度下降（早发轨迹），另一条在幼儿期困难较低但在童年晚期和青春期上升（晚发轨迹）。早发轨迹的儿童更可能在童年期获得自闭症诊断（MCS: P=1.42×10⁻⁴；LSAC-B: P=2.24×10⁻²），而晚发轨迹的儿童更可能在青春期才被诊断。这一关联在纳入ADHD共病、仅男性样本以及多重插补后依然稳健，且对ADHD而非自闭症的诊断年龄无显著关联，提示该轨迹差异对自闭症相对特异。

图 2　Fig. 2。图2a显示SPARK Discovery、Replication及meta分析中年龄诊断的SNP遗传度估计值及置信区间，均约为11%，且iPSYCH的LDSC估计也落在相似范围。图2b展示在控制不同协变量组合后遗传度未显著下降，说明遗传效应独立于临床和人口学因素，支持发育模型。

亮点 2｜诊断年龄的SNP遗传度约为11%

在SPARK Discovery（n=16,786）、SPARK Replication（n=8,558）和iPSYCH（n=18,965）三个独立样本中，年龄诊断的SNP遗传度均约为11%，且meta分析结果一致。控制父母社会经济地位、临床特征、发育迟缓、智力障碍等协变量后，遗传度未显著衰减，不支持单一多基因病因模型。罕见de novo变异或高约束基因的遗传变异与诊断年龄无显著关联，但统计功效有限。

图 3　Fig. 3。图3左侧散点图显示不同自闭症GWAS的中位诊断年龄（圆圈大小代表样本量），右侧显示年龄诊断GWAS与这些自闭症GWAS的遗传相关。遗传相关随中位诊断年龄增加而由负转正，晚诊GWAS与年龄诊断GWAS呈正相关，与单一多基因模型预测不符。

亮点 3｜自闭症多基因结构可分解为两个中度相关因子

利用GenomicSEM对6个诊断年龄差异较大的自闭症GWAS建模，发现双相关因子模型拟合最佳（CFI=0.99, SRMR=0.08）。因子1主要由早诊GWAS定义（如PGC-2017、SPARKbefore6），因子2主要由晚诊GWAS定义（如iPSYCHafter10、FinnGen、SPARKafter10）。两因子遗传相关仅为rg=0.38（s.e.=0.06），表明早诊与晚诊自闭症的多基因病因存在实质差异。敏感性分析使用不同GWAS组合得到类似结果（rg=0.37–0.52）。

图 4　Fig. 4。图4a遗传相关热图显示13个自闭症GWAS之间的遗传相关模式，按层次聚类排序后可见早诊和晚诊GWAS分别聚集，且遗传相关随诊断年龄差异增大而降低。图4b展示GenomicSEM双相关因子模型路径图，因子1由早诊GWAS定义，因子2由晚诊GWAS定义，两因子间遗传相关为0.38。

亮点 4｜晚诊因子与ADHD及心理健康表型遗传相关更高

早诊因子与ADHD、抑郁、PTSD、自伤等表型的遗传相关较低（rg≈0.1–0.2），而晚诊因子与这些表型的遗传相关显著更高（rg≈0.5–0.7）。控制ADHD的遗传效应后，晚诊因子与心理健康表型的遗传相关仍显著，说明这种关联不能完全由ADHD共病解释。此外，早诊因子与2-3岁表达性词汇量及独立行走年龄呈正遗传相关，而晚诊因子无此关联，提示早诊因子与早期发育里程碑更相关。

图 5　Fig. 5。图5展示两个自闭症多基因因子与年龄诊断、ADHD、心理健康、认知等表型的遗传相关。晚诊因子与ADHD及多种心理健康表型呈中高度正相关，而早诊因子相关较弱；两因子与男性自闭症的遗传相关均高于女性，且早诊因子差异更大。

亮点 5｜遗传相关随诊断年龄呈梯度变化

对13个自闭症GWAS的遗传相关分析显示，诊断年龄中位数越接近的GWAS之间遗传相关越高（最高rg=1.00），而诊断年龄差异最大的SPARKbefore6（中位3岁）与SPARKafter10（中位16岁）之间遗传相关仅为rg=0.02（s.e.=0.13）。年龄诊断GWAS与不同自闭症GWAS的遗传相关随后者诊断年龄中位数增加而由负转正，进一步支持发育模型而非单一连续体模型。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 纵向出生队列生长混合模型、GWAS、SNP遗传度估计、遗传相关、GenomicSEM
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事自闭症遗传学、发育轨迹建模或精神疾病跨表型遗传相关分析的研究者。

带走一句

做自闭症遗传分析时，诊断年龄是不可忽视的异质性来源；按诊断年龄分层或建模可能揭示更清晰的遗传信号。