IF58.7｜KEYNOTE-426五年随访：免疫联合靶向治疗晚期肾癌的疗效与生物标志物

帕博利珠单抗联合阿昔替尼持续优于舒尼替尼，T细胞炎症基因表达谱可预测免疫联合治疗获益。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

晚期肾细胞癌（RCC）的治疗已进入免疫联合靶向时代。KEYNOTE-426是一项III期随机对照试验，在首次中期分析中显示，一线帕博利珠单抗联合阿昔替尼相较于舒尼替尼显著改善总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。然而，长期随访数据尚缺乏，且哪些患者能从免疫联合治疗中获益更大仍不清楚。既往研究提示T细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）与免疫治疗应答相关，血管生成信号与抗血管生成治疗相关，但缺乏在大型III期试验中的验证。此外，特定基因突变如PBRM1、BAP1等对预后的影响也存在争议。因此，需要更长时间的随访和系统的生物标志物分析来指导临床决策。

科学问题

卡在哪里： 此前KEYNOTE-426的首次分析随访时间较短，无法评估长期生存获益的持久性。同时，虽然已有多种潜在生物标志物被提出，但缺乏在III期试验中同时评估其预测和预后价值的系统分析，尤其是针对免疫联合靶向治疗这一特定方案。

本文要回答： 本文旨在报告KEYNOTE-426试验5年以上的随访结果，评估帕博利珠单抗联合阿昔替尼的长期疗效，并通过预设的探索性生物标志物分析，寻找能够预测治疗获益的分子特征。

技术路线

作者主要用了：III期随机对照试验、RNA测序、全外显子组测序、免疫组化、基因表达特征分析。

作者对KEYNOTE-426试验中861例晚期透明细胞肾细胞癌患者进行长期随访，比较帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼的疗效。同时，利用肿瘤组织样本进行RNA测序和全外显子组测序，评估TcellinfGEP、血管生成信号、PD-L1 CPS以及特定基因突变（如PBRM1、VHL、BAP1）与临床结局的关联。分析采用预设的统计方法，在治疗组内和跨治疗组评估生物标志物的预测和预后价值。

核心亮点

亮点 1｜长期生存获益持续

经过至少5年随访，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组的中位OS为47.2个月，舒尼替尼组为40.8个月（HR=0.84，95%CI 0.71-0.99）。PFS方面，联合组中位PFS为15.7个月，舒尼替尼组为11.1个月（HR=0.69，95%CI 0.59-0.81）。ORR分别为60.6%和39.6%，完全缓解率分别为10.0%和3.5%。这些数据表明联合治疗的生存优势在长期随访中得以维持。

亮点 2｜TcellinfGEP预测免疫联合获益

在帕博利珠单抗联合阿昔替尼组内，TcellinfGEP高表达与更长的OS（P=0.002）、PFS（P<0.0001）和更高的ORR（P<0.0001）显著相关。而在舒尼替尼组内，TcellinfGEP与OS无显著关联（P=0.12），与PFS呈负相关趋势（P=0.052）。这表明TcellinfGEP是免疫联合治疗的特异性预测标志物，而非单纯预后标志物。

亮点 3｜血管生成信号与舒尼替尼获益相关

血管生成信号在舒尼替尼组内与OS（P<0.0001）、PFS（P<0.001）和ORR（P=0.002）均呈正相关，但在帕博利珠单抗联合阿昔替尼组内仅与OS相关（P=0.004），与PFS和ORR无显著关联。这提示血管生成信号可能主要预测抗血管生成治疗的获益，而在免疫联合治疗中作用有限。

亮点 4｜PD-L1 CPS的预后价值有限

跨治疗组分析显示，PD-L1 CPS仅在舒尼替尼组内与OS呈负相关（P=0.025），即CPS越高，OS越短。在联合组内未观察到显著关联。这一发现与既往一些研究不同，提示PD-L1表达在免疫联合靶向治疗中的预测价值可能有限。

亮点 5｜基因突变与治疗反应

在帕博利珠单抗联合阿昔替尼组内，PBRM1突变与更高的ORR显著相关（P=0.002），但与OS和PFS无显著关联。在舒尼替尼组内，VHL突变（P=0.040）和PBRM1突变（P=0.010）与更长的OS相关，而BAP1突变与更短的OS相关（P=0.019）。这些结果提示不同基因突变对治疗反应的影响具有治疗特异性。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： III期随机对照试验、RNA测序、全外显子组测序、免疫组化、基因表达特征分析
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事肾癌临床研究、生物标志物开发或免疫治疗机制探索的科研人员与临床医生。

带走一句

在分析免疫联合治疗试验时，应同时评估多种生物标志物，并区分其预测与预后价值；TcellinfGEP可能成为筛选免疫联合治疗获益人群的有力工具。