IF31.7｜跨生物库电子健康记录风险评分的通用性与多基因评分的互补性

EHR风险评分跨三国生物库可转移，且与多基因评分正交，联合预测更优。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

大规模遗传研究和电子健康记录（EHR）的普及使得结合两者来预测疾病风险成为可能。多基因评分（PGS）利用基因组信息估计遗传风险，但其跨祖先可转移性差，且未常规用于临床。EHR数据包含诊断史、实验室检查等丰富信息，但存在噪声和编码差异，其跨医疗系统通用性研究较少。已有少数研究显示EHR模型可在不同系统间转移，但缺乏与PGS的直接比较。PheRS框架利用纵向诊断码构建风险评分，已在部分疾病中显示出预测潜力。然而，PheRS在不同国家医疗系统中的通用性以及其与PGS的互补性尚未得到系统评估。

科学问题

卡在哪里： 此前研究多局限于单一EHR系统，缺乏跨国家、跨医疗系统的验证；同时，EHR风险评分与PGS之间的相关性及联合预测价值尚不清楚，尤其对于多种常见疾病。

本文要回答： 在三个大型生物库中系统比较PheRS与PGS的预测性能和跨研究通用性，并评估两者联合使用的附加价值。

技术路线

作者主要用了：弹性网络、Cox比例风险模型、phecode映射、PGS、跨生物库验证。

作者在芬兰FinnGen、英国UKB和爱沙尼亚EstB三个生物库中，针对13种常见疾病，利用10年观察期内的诊断码（phecode）训练弹性网络模型得到PheRS，并与基于GWAS的PGS进行比较。采用前瞻性设计，观察期与预测期之间设置2年洗脱期以排除近期诊断。模型在内部测试集评估，并跨研究进行外部验证。通过Cox模型评估风险关联，计算c-index比较预测准确性，并分析PheRS与PGS的相关性及联合模型的增量效果。

图 1　Fig. 1。图1展示了研究设计：每个疾病研究包含10年观察期和8年预测期，中间有2年洗脱期。病例和对照基于预测期内的诊断定义，排除基线前已诊断者。年龄限制为32-70岁。图中还显示了各研究中13种疾病的病例数，膝骨关节炎病例最多，肺癌最少。

核心亮点

亮点 1｜PheRS与13种疾病显著相关

所有PheRS均与目标疾病显著相关（P<0.05），其中痛风（HR=1.59）、2型糖尿病（HR=1.49）和肺癌（HR=1.46）关联最强。在基线模型（年龄+性别）中加入PheRS后，7种疾病（哮喘、抑郁症、2型糖尿病、膝骨关节炎、髋骨关节炎、痛风、房颤）的c-index显著提升。即使加入教育水平和Charlson合并症指数，哮喘、抑郁症、2型糖尿病和膝骨关节炎的改善仍然显著。

图 2　Fig. 2。图2a显示PheRS与疾病发病风险的关联，所有疾病HR均显著大于1，痛风、2型糖尿病和肺癌的HR最高。图2b比较了基线模型与加入PheRS后的c-index，多数疾病点位于对角线上方，表明预测准确性提升，其中抑郁症、痛风、癫痫和哮喘的改善在meta分析中显著。

亮点 2｜PheRS跨生物库通用性良好

外部训练的PheRS与内部训练的PheRS平均相关系数为0.43（范围-0.05至0.76）。大多数外部训练的PheRS在FinnGen中仍与疾病显著相关，并改善c-index。例如，在EstB中，来自UKB的PheRS对髋骨关节炎、痛风和膝骨关节炎的风险比并未显著低于内部模型。尽管内部模型通常表现更好，但外部模型的性能下降有限，表明PheRS捕获了跨医疗系统一致的风险信号。

图 3　Fig. 3。图3a显示内部与外部训练PheRS的相关性，大多数疾病相关系数在0.2-0.6之间，但乳腺癌和结直肠癌相关性低。图3b比较了内部与外部训练PheRS的HR，外部模型的HR通常较低，但多数仍显著，表明跨研究通用性存在但有所衰减。

亮点 3｜Phecode重要性因研究而异

三个研究中phecode的流行率差异显著，仅48个phecode在所有研究中流行率≥1%。例如，EstB包含初级保健数据，导致33%的phecode为该研究独有。然而，一些关键预测因子如高血压（401）、超重（278）、酒精滥用（317）和周围神经疾病（351）在所有研究中均常见且效应一致。对于抑郁症，酒精滥用是三个研究中一致的重要预测因子，而烟草使用障碍仅在UKB中重要。弹性网络允许多个相关phecode具有非零系数，缓解了编码差异的影响。

图 4　Fig. 4。图4a的Venn图显示三个研究中phecode的重叠情况，仅48个phecode在所有研究中流行率≥1%。图4b展示了示例phecode的流行率差异，图4c显示各研究中PheRS系数的中位数分布，图4d以抑郁症为例展示了共享和特异的预测因子。

亮点 4｜PheRS与PGS正交且互补

PheRS与PGS的平均相关系数仅为0.02（范围0.00-0.08），表明两者捕获的信息几乎独立。在PGS模型中加入PheRS后，FinnGen中9/13种疾病、UKB中2/4种疾病、EstB中6/13种疾病的c-index显著提升。反之，在PheRS模型中加入PGS也带来显著改善。对于8/13种疾病，PheRS在识别高风险个体（前10%）方面优于PGS，尤其在2型糖尿病、痛风、肺癌、哮喘、抑郁症、癫痫、髋骨关节炎和膝骨关节炎中。

图 5　Fig. 5。图5a左图比较了PheRS和PGS对疾病风险的HR，对于8种疾病，PheRS的HR高于PGS。右图显示在调整PGS后，PheRS的HR变化不大，表明两者独立。图5b显示PheRS与PGS的相关性极低，进一步支持正交性。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 弹性网络、Cox比例风险模型、phecode映射、PGS、跨生物库验证
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事疾病风险预测、EHR数据挖掘或多基因评分研究的生物信息学与流行病学研究者。

带走一句

EHR诊断史与遗传信息互补，联合使用可提升多种疾病风险预测，且PheRS跨医疗系统可转移，为临床整合提供依据。