IF31.7｜多祖先脑蛋白QTL精细定位揭示跨人群共享的神经精神疾病因果蛋白

858个多祖先因果pQTL中76%跨三人群共享，119个蛋白-性状三元组为跨人群治疗靶点。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

人类遗传学核心目标之一是理解遗传变异如何通过影响RNA和蛋白表达进而影响性状和疾病。此前大多数遗传学研究集中于欧洲血统人群，但不同祖先人群在连锁不平衡、等位基因频率和遗传效应上存在差异，导致多基因风险评分和转录组关联分析在跨人群预测时准确性大幅下降。蛋白数量性状位点（pQTL）是连接遗传变异与蛋白表达的关键中间表型，但针对人脑组织的多祖先pQTL研究极为缺乏。已有单祖先脑pQTL研究样本量有限，且未系统评估因果pQTL在不同人群间的共享性。

科学问题

卡在哪里： 此前缺乏大规模多祖先人脑蛋白组数据，无法区分观察到的pQTL人群差异是源于真实遗传效应差异还是等位基因频率和LD差异。同时，缺少高置信度的因果pQTL来检验跨人群遗传效应的一致性，导致神经精神疾病的分子机制研究可能受限于单一祖先背景。

本文要回答： 利用多祖先人脑蛋白组数据，通过精细定位识别共享或人群特异的因果pQTL，并整合GWAS揭示跨人群一致的神经精神疾病因果蛋白。

技术路线

作者主要用了：TMT质谱、MESuSiE多祖先精细定位、SuSiE、FUSION PWAS、SMR/HEIDI、PMR-Egger。

作者首先对1362例多祖先供体背外侧前额叶皮层进行TMT质谱蛋白组分析，分人群进行cis-pQTL定位。随后用MESuSiE进行多祖先精细定位，区分共享和人群特异因果pQTL。接着将858个多祖先因果pQTL作为工具变量，通过SMR/HEIDI整合人群匹配的GWAS，识别因果蛋白。最后进行蛋白互作网络和药物靶点分析。

图 1　Fig. 1。图1展示整体研究设计：从1362例多祖先脑组织获取蛋白组和基因型数据，分人群进行pQTL定位，然后用MESuSiE多祖先精细定位识别共享和人群特异因果pQTL，最后整合GWAS进行因果推断。

核心亮点

亮点 1｜多祖先因果pQTL高度共享

在category.PIP>0.5时，75.9%的因果pQTL在AA、Hispanic和NHW三人群中共享；在category.PIP>0.9时，99.5%共享。这些858个多祖先因果pQTL对应797个基因，效应方向一致，π1复制率超过99%，效应量相关性≥0.95。即使将NHW样本量降至与AA和Hispanic相当，共享比例仍达82.8%。

图 2　Fig. 2。图2a显示DDX58位点在AA人群中特异，rs11549548为因果变异；图2b显示PPIL3位点rs2136600在三人群中均显著，为多祖先共享因果pQTL。LocusZoom图展示各人群SNP关联P值，紫色菱形标注因果位点。

亮点 2｜多祖先精细定位提升分辨率

与仅用NHW数据的SuSiE精细定位相比，MESuSiE多祖先精细定位的95%可信集更小（中位数6 vs 9个SNP，P=9.2×10^-15），且对858个多祖先因果pQTL的PIP中位数从0.49提升至0.97，表明多祖先数据能提高因果变异识别置信度和精度。

图 3　Fig. 3。图3展示以858个多祖先因果pQTL为工具变量的孟德尔随机化结果，在NHW人群中识别出119个多祖先因果pQTL-蛋白-性状三元组，涉及15种脑疾病，柱状图列出各性状的因果蛋白数量。

亮点 3｜119个跨人群因果蛋白-性状三元组

以858个多祖先因果pQTL为工具变量，在NHW人群中识别出119个多祖先因果pQTL-蛋白-性状三元组，涉及15种脑疾病。其中精神分裂症32个，重度抑郁21个，神经质16个，双相障碍14个，烟草使用14个。这些三元组中29%的pQTL位于编码区（24%非同义，7.6% UTR），提示潜在功能变异。

图 4　Fig. 4。图4展示候选因果蛋白的蛋白互作网络和通路富集。阿尔茨海默病64个因果蛋白中29个存在互作，富集内体相关基因；焦虑10个因果蛋白中7个互作，富集树突和谷氨酸能突触组分。

亮点 4｜候选因果蛋白富集疾病相关通路

在NHW人群中通过PWAS/SMR/HEIDI共识别1140个候选因果蛋白。蛋白互作分析显示阿尔茨海默病64个因果蛋白中29个存在物理互作，并富集内体相关基因；焦虑10个因果蛋白中7个互作，富集树突和谷氨酸能突触组分。约25%的蛋白-性状对已有临床在研或已批准药物靶向，提示药物重定位机会。

亮点 5｜非洲裔特异因果蛋白

在非洲裔人群中，通过人群匹配整合识别出3个候选因果蛋白：帕金森病的GBA1（与NHW共享）和酒精使用障碍的METAP1与ADH5（仅非洲裔特异）。尽管非洲裔GWAS样本量较小，仍发现潜在人群特异因果蛋白，提示未来更大样本可能揭示更多。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： TMT质谱、MESuSiE多祖先精细定位、SuSiE、FUSION PWAS、SMR/HEIDI、PMR-Egger
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事pQTL、精细定位、孟德尔随机化或神经精神疾病遗传学研究的生信人员。

带走一句

多祖先精细定位能显著提升因果变异识别精度，且大多数因果pQTL跨人群共享，为跨人群遗传效应一致性提供了直接证据。