IF58.7｜APOE ε4携带者跨神经退行性疾病共享免疫相关蛋白组改变

APOE ε4不仅与阿尔茨海默病相关，更是一种跨疾病的系统性免疫易感标志。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

APOE ε4是晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，但越来越多的证据表明它也在额颞叶痴呆、帕金森病、帕金森病痴呆和肌萎缩侧索硬化等其他神经退行性疾病中发挥作用。此前研究多聚焦于AD，对APOE ε4在其他疾病中的分子机制了解甚少。作者团队曾发现AD和轻度认知障碍的APOE ε4携带者脑脊液中存在一致的促炎免疫蛋白组特征，但这一特征是否跨疾病存在尚不清楚。

科学问题

卡在哪里： 此前APOE ε4的蛋白组研究几乎都局限于AD或认知障碍人群，缺乏跨多种神经退行性疾病的系统比较，也不清楚外周蛋白组改变是否反映中枢变化，以及与临床和环境因素的交互作用。

本文要回答： 系统鉴定APOE ε4携带者在脑脊液、血浆和脑组织中跨AD、FTD、PDD、PD、ALS及非受损对照的共享蛋白组特征，并解析其与病理和临床变量的关系。

技术路线

作者主要用了：SomaScan蛋白组、机器学习互信息、CART分类、PANTHER/KEGG富集、单细胞RNA-seq细胞类型映射、脑组织质谱蛋白组。

作者利用GNPC大队列（11,270人，含CSF和血浆SomaScan数据）和AMP-AD UPenn脑组织质谱蛋白组数据。首先在非受损对照中用互信息筛选APOE ε4相关蛋白，再用PCA和CART验证其区分携带者与非携带者的能力，并跨疾病、性别和种族检验。随后在脑组织dlPFC中验证外周发现的通路，并分析蛋白与病理标志物的关系。最后通过相关网络分析探索APOE ε4蛋白与18项临床/生活方式变量的疾病特异性关联。

图 1　Fig. 1。图1展示研究设计及CSF蛋白组结果。PCA显示全部6,340个蛋白无聚类，但229个APOE ε4相关蛋白按基因型聚类，且与ε4等位基因数量相关。热图显示蛋白上/下调由基因型决定而非疾病。富集分析突出病毒过程和免疫通路，单细胞映射显示单核细胞、T细胞和NK细胞富集。

核心亮点

亮点 1｜CSF中229个蛋白定义APOE ε4特征

在非受损对照中，互信息筛选出229个CSF蛋白与APOE ε4相关。PCA显示这些蛋白按基因型而非疾病聚类，且与ε4等位基因剂量相关。CART模型预测APOE ε4携带状态的性能指标>0.95，且无性别差异。富集分析显示病毒过程、凋亡、蛋白折叠等生物过程显著富集，免疫通路包括EBV、肝炎、TNF、IL-17、TLR、NF-κB等。单细胞映射发现非经典和中间单核细胞、记忆CD8 T细胞、Tregs、NK细胞和γδ T细胞富集。

图 2　Fig. 2。图2展示血浆蛋白组结果。PCA显示全部蛋白无聚类，58个APOE ε4相关蛋白按基因型聚类。热图显示基因型特异的蛋白表达模式。富集分析显示病毒过程、EBV、肝炎及TNF、IL-17、TLR、NF-κB通路富集。细胞类型富集显示单核细胞、T细胞、NK细胞和γδ T细胞，肝细胞富集弱而Kupffer细胞强。

亮点 2｜血浆58个蛋白复现外周免疫特征

在9,924例血浆样本中，互信息鉴定出58个APOE ε4相关蛋白，同样按基因型聚类且与疾病无关。CART模型跨AD、FTD、PDD、PD、ALS和非受损对照预测APOE ε4状态性能>0.85，且跨种族（白人到黑人/美洲原住民）泛化良好。血浆中病毒过程仍是最显著富集的生物过程，免疫通路与CSF类似。细胞类型富集显示非经典和中间单核细胞、记忆CD8 T细胞、Tregs、NK细胞和γδ T细胞，但肝细胞富集弱，Kupffer细胞和T细胞富集强。

图 3　Fig. 3。图3比较CSF、血浆和脑组织dlPFC的APOE ε4蛋白功能富集。柱状图和热图显示病毒过程、凋亡负调控和蛋白折叠在三个组织中共有富集。KEGG通路比较显示EBV、乙型肝炎、病毒致癌和致病性大肠杆菌感染在三个组织中也一致富集，表明外周与中枢共享免疫相关通路。

亮点 3｜脑组织dlPFC验证中枢免疫表型

在262例脑组织样本中，互信息鉴定出248个APOE ε4相关蛋白。功能富集显示病毒过程、凋亡负调控和蛋白折叠在脑组织中也显著富集，与CSF和血浆一致。KEGG通路中EBV、乙型肝炎、病毒致癌和致病性大肠杆菌感染在脑组织中同样富集。APOE ε4与淀粉样斑块、tau、TDP-43或α-synuclein病理无显著关联，提示该蛋白组特征独立于疾病特异性病理。

图 4　Fig. 4。图4展示CSF和血浆重叠的40个APOE ε4蛋白的Venn图及16个中心节点蛋白。层级树显示APOE与临床变量的疾病特异性关联：AD中与性别和种族，PD中与糖尿病，PDD中与静息心率和COPD，非受损对照中与年龄、BMI和高血压。分类热图显示其余15个中心节点蛋白的疾病特异性关联模式。

亮点 4｜蛋白与临床变量的疾病特异性关联

在CSF和血浆重叠的40个APOE ε4蛋白中，16个具有>20个功能连接的中心节点蛋白被用于相关网络分析。APOE本身在AD中与性别和种族相关，在PD中与糖尿病相关，在PDD中与静息心率和COPD相关，在非受损对照中与年龄、BMI和高血压相关。其余15个中心节点蛋白也显示出疾病特异性的临床/生活方式变量关联，提示共享的分子易感性与环境因素交互决定疾病表型。

图 5　Fig. 5。图5为总结示意图。展示APOE ε4携带者跨AD、FTD、PDD、PD、ALS和非受损对照共享系统性促炎免疫失调蛋白组特征，涉及单核细胞、T细胞、NK细胞等，且该特征在脑、CSF和血浆中一致，独立于疾病特异性病理，但与环境因素交互决定疾病表型。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： SomaScan蛋白组、机器学习互信息、CART分类、PANTHER/KEGG富集、单细胞RNA-seq细胞类型映射、脑组织质谱蛋白组
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事神经退行性疾病多组学、遗传风险变异功能研究或免疫-神经交叉领域的生信分析师和研究生。

带走一句

做遗传风险变异的蛋白组研究时，应在非受损人群中先定义变异相关分子特征，再跨疾病验证其保守性，并关注与临床变量的交互。