IF31.7｜全基因组分析揭示25个不孕症遗传位点及与生殖性状的关系

大规模GWAS和外显子测序揭示不孕症的遗传基础，发现25个风险位点及罕见变异关联。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

不孕症影响全球约六分之一夫妇，但遗传病因仍不清楚。既往研究多采用无子女等代理表型，受社会行为因素干扰。生殖激素失调和肥胖被认为参与不孕症，但缺乏大规模遗传学证据。本研究利用七个队列、超过150万参与者，对男性和女性不孕症及五种生殖激素进行全基因组关联分析，并结合外显子测序，系统解析不孕症的遗传结构。

科学问题

卡在哪里： 此前不孕症GWAS样本量小，表型定义粗糙，且缺乏对生殖激素的性别特异性分析。罕见变异贡献和进化选择压力对不孕症风险等位基因的影响也未被充分研究。

本文要回答： 识别不孕症和生殖激素的遗传位点，评估其与生殖疾病、肥胖的遗传相关性，并探索罕见变异和进化选择的作用。

技术路线

作者主要用了：GWAS meta分析、外显子测序、LDSC、LAVA、MiXeR、孟德尔随机化、共定位。

作者首先在七个队列中定义六种不孕症表型（女性全因、解剖性、无排卵、排除已知病因、特发性及男性全因），进行GWAS meta分析。随后对五种生殖激素进行性别特异性GWAS。利用LDSC和LAVA评估遗传相关性，MiXeR分析多基因重叠，MR推断因果关系，共定位鉴定共享因果变异。最后通过UKBB外显子测序进行罕见变异基因负担分析，并在deCODE和G&H中验证。

图 1　Fig. 1。图1展示了各队列中女性（左）和男性（右）不孕症的病例数及患病率。不同队列患病率差异大（女性0.9%-11.7%，男性0.3%-8.2%），反映了表型定义的异质性。同时列出GWAS meta分析和外显子测序的样本量。

核心亮点

亮点 1｜发现25个不孕症遗传位点

GWAS meta分析在女性不孕症中发现22个独立位点，男性3个。其中PKHD1L1、WNT4、TRHR、INHBB、SLC47A2等基因与女性不孕症相关，UMODL1和ENO4与男性不孕症相关。例如，rs9643050（PKHD1L1内含子变异，MAF 6.01%）与全因及特发性女性不孕症关联（OR 1.13-1.18）。rs139862664（ENO4内含子变异，MAF 0.72%）与男性不孕症强关联（OR 2.58）。

图 2　Fig. 2。图2展示了女性全因不孕症（上）和特发性不孕症（下）以及男性全因不孕症的曼哈顿图。每个点代表一个SNP，三角形表示仅在多祖先GWAS中达到全基因组显著的位点。标注了映射基因，如PKHD1L1、WNT4、TRHR、INHBB、SLC47A2、UMODL1和ENO4。

亮点 2｜与生殖疾病的遗传相关性

女性不孕症与子宫内膜异位症（rg=0.585）和PCOS（rg=0.403）显著正相关。局部遗传相关性分析发现11个区域与生殖疾病共享信号。MiXeR分析显示约50%的子宫内膜异位症因果变异与不孕症共享，但PCOS与无排卵性不孕症共享变异仅10.9%，提示不同的遗传基础。

图 3　Fig. 3。图3展示了不孕症与生殖激素、生殖疾病和肥胖相关性状的遗传相关性。a：女性不孕症亚型之间的相关性；b：不孕症与激素的相关性，未发现显著相关；d：与UKBB中702个性状的相关性，显示与子宫切除、手术次数等正相关，与流体智力负相关。

亮点 3｜生殖激素GWAS及罕见变异

性别特异性GWAS发现FSH、LH、雌二醇和睾酮的多个新位点。外显子测序发现AKR1D1、AKR1C3等基因的罕见变异与睾酮水平相关。女性携带GPC2罕见变异（rs147794282）增加特发性不孕症风险（OR 2.63）。

图 4　Fig. 4。图4展示了局部遗传相关性和多基因重叠。a：LAVA分析显示不孕症与生殖疾病在11个区域有局部相关，但与激素和肥胖无显著局部相关。b：MiXeR维恩图显示不孕症与子宫内膜异位症、PCOS、肥胖等性状的共享因果变异比例，如与子宫内膜异位症共享约50%，与肥胖共享<10%。

亮点 4｜不孕症与肥胖的有限遗传重叠

全基因组和局部遗传相关性分析均未发现不孕症与肥胖相关性状的显著关联。MiXeR分析显示共享因果变异<10%。MR分析提示腹部肥胖（WHRadjBMI）与无排卵性不孕症存在双向因果关系。

图 5　Fig. 5。图5展示了EBAG9位点的近期方向选择信号。tSDS在rs1964514附近显著为正，表明该不孕症风险等位基因受到正向选择。图中显示该位点±10kb窗口内的tSDS值，虚线为2.5%和97.5%分位数。

亮点 5｜进化选择维持不孕症风险等位基因

在EBAG9位点检测到近期正向选择信号（tSDS），表明该位点的不孕症风险等位基因可能因其他功能（如免疫应答）而受到选择，从而在人群中维持。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： GWAS meta分析、外显子测序、LDSC、LAVA、MiXeR、孟德尔随机化、共定位
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事生殖遗传学、复杂性状GWAS和进化基因组学的研究人员。

带走一句

不孕症遗传结构复杂，与生殖疾病共享部分遗传基础，但与激素和肥胖的遗传相关性有限。分析时应考虑表型异质性和进化选择对风险等位基因的影响。