IF31.7｜NicheCompass：基于通讯程序的空间生态位定量刻画

用图深度学习把细胞通讯编码进细胞嵌入，让空间生态位识别从“看位置”升级为“看信号”。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

空间组学技术使研究者能够在组织原位同时获取细胞分子特征与空间坐标，从而解析由共定位细胞群落构成的“生态位”。这些生态位是组织功能的基本单元，其形成和维持依赖于细胞间通讯，而通讯事件会反映在空间基因表达模式中。已有方法大多基于组织学或空间基因表达对细胞进行分组，却很少显式利用细胞间相互作用来识别和刻画生态位。因此，尽管空间图谱不断积累，如何从通讯角度定量定义生态位、揭示其背后的信号通路，仍是领域内一个尚未解决的核心问题。

科学问题

卡在哪里： 现有空间生态位识别方法通常将细胞按空间位置或表达相似性聚类，忽略了驱动生态位形成的细胞间通讯。即使部分方法能推断配体-受体互作，也缺乏将通讯信号与生态位身份直接关联的定量框架，导致生态位注释停留在细胞类型组成层面，难以解释其功能机制。

本文要回答： 本文旨在开发一种可扩展的图深度学习框架，通过建模细胞通讯来学习可解释的细胞嵌入，从而识别空间生态位并定量刻画其背后的信号程序。

技术路线

作者主要用了：图神经网络、变分图自编码器、空间基因程序、配体-受体数据库、多模态整合。

作者构建了NicheCompass，其核心是将空间邻域图与先验信号通路知识结合。首先基于细胞空间坐标构建k近邻图，每个节点代表一个细胞或spot，边代表空间邻近。节点特征包含基因表达（或同时包含染色质可及性）和协变量。图编码器联合节点自身与邻居特征生成细胞嵌入，并通过协变量嵌入去除批次效应。为使嵌入可解释，作者将每个嵌入维度与一个“空间基因程序”对齐，程序分为自成分（信号接收）和邻域成分（信号发送），并利用OmniPath、NicheNet等数据库定义先验程序，同时学习de novo程序以捕捉未知空间共表达模式。解码器同时重建邻接图和分子特征，确保嵌入同时编码空间与分子信息。

图 1　Fig. 1。图1展示NicheCompass的整体架构。a部分说明输入为单样本或多样本空间组学数据，构建空间邻域图；b部分显示图神经网络编码器生成细胞嵌入，并嵌入协变量以去除批次效应；c部分展示嵌入维度与先验基因程序或de novo程序对齐；d部分将程序分为自成分和邻域成分以建模信号发送与接收；e部分显示解码器同时重建邻接图和分子特征；f部分总结完整的多模态条件变分图自编码器框架。

核心亮点

亮点 1｜小鼠胚胎发育中解析精细生态位

在seqFISH小鼠器官发生数据上，NicheCompass整合三个胚胎组织，识别出具有空间连续性和特异细胞组成的生态位，并揭示中枢神经系统内部更精细的分区，如底板生态位富集Shh程序。通过层级聚类，生态位被组织成符合解剖学的高阶功能模块。对肠道和脑部生态位的程序活性分析显示，每个生态位由特定通讯程序驱动，如腹侧肠道的Spint1程序、背侧肠道的Cthrc1程序、后脑的Fgf3程序等。进一步利用通讯潜力评分，作者量化了Vtn程序在腹侧肠道与血管生态位之间的互作强度，验证了该方法能从信号角度解析发育中的组织架构。

图 2　Fig. 2。图2展示NicheCompass在seqFISH小鼠胚胎数据上的结果。a部分UMAP按生态位着色，标注了底板生态位；b部分按原始细胞类型着色；c部分显示各切片中生态位的细胞比例；d部分为程序活性的层级聚类树状图，揭示生态位的功能层级；e和f部分分别展示程序活性和细胞类型组成的热图；g和h部分聚焦肠道和脑部生态位的特定程序活性；i和j部分展示Vtn和Shh程序的通讯潜力评分及空间分布。

亮点 2｜多数据集基准测试中表现最优

在SlideSeqV2小鼠海马数据上，NicheCompass识别的生态位与Allen Brain Atlas解剖结构高度吻合，且在空间一致性和生态位连贯性指标上优于BANKSY、GraphST、CellCharter等方法。在模拟数据上，NicheCompass和BANKSY是仅有的能准确恢复真实生态位的方法，且NicheCompass在恢复真实基因程序方面表现最佳。在具有强批次效应的CosMx NSCLC数据子集上，只有NicheCompass成功整合所有重复样本，并识别出淋巴结构生态位和肿瘤-基质边界生态位。此外，NicheCompass展现出良好的可扩展性，能处理超过7万个细胞的大数据集，并在不同子采样比例下保持稳健。

图 3　Fig. 3。图3展示基准测试结果。a部分将NicheCompass识别的海马生态位与Allen Brain Atlas对应；b部分为层级聚类树状图；c部分比较四种方法识别的生态位空间分布；d部分为性能指标对比；e部分显示CosMx NSCLC数据上各方法的整合效果；f和g部分展示可扩展性和子采样稳健性。

亮点 3｜利用de novo程序解析乳腺癌微环境

在Xenium人类乳腺癌数据上，尽管基因面板仅含313个探针（仅23%的基因存在于先验程序中），NicheCompass仍整合了两个组织重复，识别出14个生态位，并发现多个与癌症相关的de novo程序。例如，de novo 37程序包含KRT16、KRT14、KRT5等基底标志物，在EMT-巨噬细胞和EMT-内皮生态位中活性升高；de novo 86程序包含MLPH、EPCAM、FOXA1等管腔标志物，与上皮-血管生态位相关。这些结果表明NicheCompass能在有限基因面板下挖掘具有病理学意义的空间共表达模块，为生物标志物发现提供线索。

图 4　Fig. 4。图4展示Xenium乳腺癌数据分析。a部分UMAP按生态位着色；b部分按细胞类型着色；c和d部分显示两个重复的组织切片按生态位着色；e部分展示各生态位的细胞类型组成；f和g部分展示两个de novo程序的空间活性；h和i部分为de novo程序的基因组成和权重。

亮点 4｜构建NSCLC空间参考图谱并映射新样本

作者利用NicheCompass整合了来自5个供体的8个NSCLC组织切片，构建了包含12个生态位的参考图谱。肿瘤生态位具有供体特异性，但共享技术重复，而基质生态位在供体间既有共享结构也有供体特异模式。通过空间参考映射，作者将一个新供体样本映射到参考图谱上，识别出共享的淋巴富集生态位和两个新生态位：肿瘤生态位15和巨噬细胞生态位13。差异分析显示SPP1程序在这两个新生态位中上调，且SPP1驱动的通讯在查询巨噬细胞生态位中强于参考，揭示了肿瘤-巨噬细胞互作的新特征。

图 5　Fig. 5。图5展示NSCLC空间参考图谱构建与映射。a-c部分UMAP分别按生态位、细胞类型和供体着色；d部分展示供体9和12的组织切片，突出CXCL1程序在肿瘤-中性粒细胞互作生态位中的活性；e部分展示供体间共享和特异的基质结构；f-i部分展示空间参考映射流程及新生态位的识别；j-l部分展示共享和新生态位的细胞组成、空间分布及SPP1程序差异；m部分比较参考和查询中SPP1驱动的通讯强度。

亮点 5｜多模态与跨技术整合构建全脑图谱

NicheCompass扩展至空间多组学数据，在spatial ATAC-RNA-seq小鼠脑数据上识别出与Allen Brain Atlas一致的生态位，并揭示了岛叶和胼胝体生态位中具有多模态足迹的转录调控程序。此外，作者展示了NicheCompass的跨技术整合能力：将STARmap PLUS小鼠中枢神经系统数据（约100万细胞）与MERFISH全脑数据（840万细胞）整合，对齐了跨供体和跨技术的解剖区域，构建了大规模空间图谱。这些结果证明了NicheCompass在百万级细胞数据上的可扩展性和跨平台适用性。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 图神经网络、变分图自编码器、空间基因程序、配体-受体数据库、多模态整合
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 从事空间转录组、空间多组学分析，或关注肿瘤微环境、发育生物学的生信研究者。

带走一句

做空间组学分析时，别只把细胞按位置聚类；把配体-受体等通讯程序作为嵌入维度，生态位注释会从“是什么细胞”升级为“在做什么信号”。