IF50.5｜海马学习形成正交化状态机

海马在学习中逐步将相似感觉输入正交化为任务状态机，CSCG模型唯一复现学习轨迹。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

认知地图是动物理解环境、支持灵活导航和推理的内部模型，海马中的位置细胞等神经元编码空间和抽象关系。然而，认知地图的算法形式和学习机制仍不清楚。已有理论提出认知地图可能是隐状态模型，如后继表征或Tolman-Eichenbaum机器，但缺乏在复杂任务中从零学习全过程的实验数据。本研究利用大规模纵向双光子钙成像，记录小鼠在虚拟现实中学习两个微妙不同的线性轨道任务时海马CA1区数千个神经元的活动，旨在揭示认知地图形成的动态过程。

科学问题

卡在哪里： 此前研究多关注已形成的认知地图或简单环境，缺乏对中等复杂度任务中认知地图从初始到专家阶段全程的纵向记录。同时，现有计算模型如后继表征和Tolman-Eichenbaum机器未解决新环境中隐状态的快速学习问题，且不同模型的学习动态与生物数据是否一致尚不清楚。

本文要回答： 本文旨在揭示海马在中等复杂度任务学习中认知地图的形成过程，刻画其算法结构，并检验计算模型能否复现最终表征和学习轨迹。

技术路线

作者主要用了：纵向双光子钙成像、虚拟现实行为学、UMAP、群体向量相关、CSCG、RNN、LSTM、Transformer。

作者让Thy1-GCaMP6f转基因小鼠在虚拟现实中学习2ACDC任务，该任务包含两条视觉线索几乎相同但奖励位置不同的线性轨道。利用双光子随机访问介观显微镜对背侧海马CA1区数千个神经元进行跨天稳定成像。行为学上，通过舔舐模式定义四个学习阶段；神经活动上，计算群体向量相关矩阵和UMAP嵌入，追踪表征随学习的演变。同时，训练多种计算模型（CSCG、RNN、LSTM、Transformer）并比较其学习动态与生物数据，以推断海马的学习算法。

图 1　Fig. 1。图1展示2ACDC任务设计和行为学习过程。a为虚拟现实装置和任务示意图；b显示单只小鼠在近（品红）和远（绿）试次中舔舐模式随天变化；c为不同学习阶段正确奖励区舔舐百分比，显示从随机到专家；d为四种行为策略示意图；e用部分决定系数展示各策略随学习依次出现；f为各小鼠达到专家所需天数。整体说明行为分阶段改善。

核心亮点

亮点 1｜行为与神经活动同步分阶段演化

小鼠学习2ACDC任务时，舔舐行为经历四个阶段：随机舔舐、两个奖励区都舔、舔后停止、专家级只舔正确奖励区。利用部分决定系数分析，四种策略在不同时间点依次占主导。同时，海马群体活动也呈现阶段性变化：第1天感觉线索聚类但整体结构松散；第2天出现“枢纽-辐条”结构；第3天形成环状；最终演变为“分裂柄戒指”结构，对应任务状态机。行为效率与神经表征的改善同步。

图 2　Fig. 2。图2展示海马CA1成像和群体表征演化。a为成像植入示意图；b为视野、细胞分割和荧光信号示例；c为第2天代表性小鼠近/远试次的试次平均活动按位置排列，显示对角带和指示区差异；d为后期活动图，灰色区域和跨试次差异增大；e为近/远试次相关矩阵随学习变化；f为群体平均相关矩阵；g为UMAP嵌入随学习从松散到分裂柄戒指结构，下方为状态机示意图。

亮点 2｜相似感觉输入逐步正交化

群体向量相关分析显示，随着学习，四个灰色区域（视觉相同）在单个轨道内的表征逐渐去相关；跨轨道对应位置（如pre-R1、pre-R2）也逐步正交化，且pre-R2比pre-R1更早去相关。指示线索区域从一开始就低相关，但进一步降低。最终，大部分轨道区域达到近正交，而轨道起点和终点保持高相关，因为奖励后动物缺乏下一试次信息。这种去相关顺序与任务结构一致，表明海马提取了隐状态。

图 3　Fig. 3。图3展示单细胞调谐变化。a为四个示例细胞在早期从多灰色区域调谐变为单区域；b为两个pre-R2调谐细胞在近/远试次活动差异随学习增大；c为差异分数累积分布；d为差异分数与相关性散点图定义细胞类型；e、f为示例细胞调谐曲线；g为不同区域细胞在散点图上的分布随学习变化；h为各区域细胞类型比例变化；i为专家阶段不同区域细胞类型分布。

亮点 3｜单细胞调谐从位置细胞到状态细胞

学习早期，原本对多个灰色区域响应的细胞变得对单个区域选择性增强。随后，在pre-R1和pre-R2区域，细胞逐渐分化为试次类型特异的“splitter细胞”。通过差异分数与相关性二维散点图，作者将细胞分为place、splitter、remapping splitter等连续类型。学习过程中，splitter比例增加，place比例下降。专家阶段，轨道中部以splitter为主，起点终点以place为主。这表明单细胞可塑性驱动了群体正交化。

图 4　Fig. 4。图4展示计算模型比较。a为HMM示意图；b为CSCG示意图；c为CSCG最终转移图，显示近/远分支和共享分支；d为CSCG和CA1跨试次相关矩阵随学习变化，显示相似去相关顺序；e为RNN示意图；f为不同激活函数RNN的最终相关矩阵；g为softmax RNN和Hebbian-RNN的最终相关矩阵；h为任务相关子空间示意图；i为各模型与小鼠相关值比较；j为各模型去相关顺序比较，仅CSCG匹配。

亮点 4｜CSCG模型唯一复现学习轨迹

在多种计算模型中，CSCG（克隆结构因果图）不仅复现了最终的正交化状态机，还精确复现了去相关顺序：先off-diagonal，再pre-R2，最后pre-R1。而vanilla RNN（ReLU/sigmoid）和LSTM、Transformer即使达到高预测精度，也不自然产生正交化表征；只有softmax RNN和Hebbian-RNN能产生最终正交化，但去相关顺序与动物不同。这表明CSCG所代表的隐状态推断可能是海马学习的基本原则。

图 5　Fig. 5。图5展示状态机适应新任务特征。a为原始和新指示线索对；b为学习新线索所需试次显著减少；c为新旧线索神经活动相关矩阵，除指示区外高度相似；d为状态机重用示意图；e、f为拉伸轨道实验中近/远试次细胞调谐位置变化，显示pre-R1细胞在近试次维持活动，远试次快速切换。

亮点 5｜状态机对新任务特征的灵活适应

当用新指示线索替换旧线索时，小鼠学习新线索所需试次显著减少（147±39 vs 483±70），且除指示区域外，新旧任务的神经表征高度相似，表明已有状态机可重用。在拉伸轨道实验中，pre-R1细胞在近试次拉伸段维持活动，而远试次则快速切换到pre-R2表征，直到看到第一个奖励线索才重置。这说明海马状态机能在不确定条件下灵活推断隐状态。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 纵向双光子钙成像、虚拟现实行为学、UMAP、群体向量相关、CSCG、RNN、LSTM、Transformer
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 原文未给出公开 GitHub/GitLab 仓库
• 谁该点开原文： 研究海马认知地图、序列学习或计算神经科学的科研人员，以及关注隐状态模型与生物学习对齐的AI研究者。

带走一句

做认知地图或序列学习建模时，别只看最终表征，学习轨迹的去相关顺序是区分模型的关键约束；CSCG这类隐状态模型值得优先尝试。