IF58.7｜人类血管细胞跨器官单细胞图谱

整合19个器官约6.7万个血管细胞，揭示42种细胞状态及器官特异性分子特征。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

血管系统由内皮细胞和壁细胞构成，覆盖全身，是血液与组织间的关键界面。不同血管床存在功能差异，但其分子决定因素在组织间仍不明确。单细胞测序已揭示特定器官中血管细胞的分子特征，但跨组织比较缺乏统一框架。内皮细胞包括动脉、毛细血管、静脉和淋巴管等类型，壁细胞包括血管平滑肌细胞和周细胞。它们在血管生成、免疫调节、凝血等过程中发挥重要作用，并参与高血压、癌症、炎症和糖尿病等疾病。

科学问题

卡在哪里： 此前研究多局限于单一器官，缺乏跨器官整合分析，导致无法区分血管细胞状态中哪些是血管类型共性、哪些是器官特异性。小鼠研究提示器官特异性可能主导，但人类数据不足。此外，内皮-壁细胞互作和药物靶点的血管床特异性尚未系统解析。

本文要回答： 构建人类多器官血管细胞图谱，定义血管细胞状态，揭示血管类型与器官特异性的分子基础，并预测潜在药物靶点。

技术路线

作者主要用了：scRNA-seq、scVI整合、SCENIC、CellPhoneDB、drug2cell、smFISH、空间转录组。

作者整合19个器官的单细胞转录组数据，经质控和scVI批次校正后获得约80万个细胞，从中提取约6.7万个血管细胞进行亚聚类。通过差异表达分析、SCENIC调控网络推断、CellPhoneDB配体-受体分析和drug2cell药物靶点预测，系统刻画血管细胞异质性。同时利用smFISH和空间转录组验证关键标记和细胞互作。该设计兼顾全局整合与局部验证，旨在建立可重复的血管细胞参考图谱。

图 1　Fig. 1。图1展示整合流程和全局细胞图谱。a列出19个器官的数据来源；b为UMAP显示所有细胞类型；c为点图展示内皮和壁细胞标记基因；d-e为smFISH验证TINAGL1在内皮和VSMC中共表达。该图确立了血管细胞分类的基础。

核心亮点

亮点 1｜动脉内皮沿血管口径呈连续过渡

动脉内皮细胞分为主动脉/冠状动脉、动脉1和动脉2三个状态，其中动脉2表达NEBL和GPIHBP1，呈现中间小动脉表型。通过高多重smFISH和轨迹推断，证实SULF1在较大动脉中表达更高，且三个状态沿从大到小的动脉轴连续变化。这表明动脉内皮存在跨器官共享的分子梯度，而非离散类型。

图 2　Fig. 2。图2聚焦动脉、静脉和心内膜内皮细胞。a为UMAP显示各状态；b为组织富集热图；c为标记基因点图；d-g为smFISH验证SULF1在动脉内皮中的表达及与血管大小的关系；h-i为轨迹推断显示动脉内皮沿口径的连续变化。该图揭示了动脉内皮的过渡性和器官特异性。

亮点 2｜器官特异性动脉内皮分子特征

肺、脑、肾和脾脏的动脉内皮分别表达独特基因：肺富集NPR3、VIPR1和NOS1，与低阻力循环一致；脑富集DKK2、ROR1和SLC4A4，提示Wnt信号和碳酸氢盐转运；肾富集SLC6A6、PI16和CHRM3，参与血流调节；脾富集SERPINA5、GP9和NOX5，与凝血和氧化应激相关。这些特征为理解器官特异性血管功能提供分子基础。

图 3　Fig. 3。图3展示毛细血管内皮的器官特异性状态。a为UMAP；b为组织富集热图；c为标记基因点图；d为脂肪酸代谢基因表达；e为smFISH验证心脏毛细血管中MEOX2、FABP4和TCF15表达；f为SCENIC显示FOXF1调控肺内皮；g-h为肝窦内皮转录因子；i为drug2cell预测药物靶点。该图强调了毛细血管内皮的代谢和免疫适应。

亮点 3｜脾脏 littoral 细胞兼具静脉与淋巴管特征

脾脏 littoral 内皮细胞共表达静脉标记ACKR1和淋巴管标记PROX1、LYVE1，呈现混合表型。SCENIC分析显示NR5A1是littoral和脾动脉内皮的关键转录因子，该基因对脾血管发育和红细胞过滤至关重要。此外，littoral细胞还表达JDP2和MAFB，提示其吞噬样功能。这些发现揭示了脾脏血管的独特调控网络。

图 4　Fig. 4。图4展示壁细胞的异质性。a为层次聚类显示壁细胞按血管类型聚集；b为UMAP；c为组织富集热图；d为标记基因点图；e-h为smFISH验证RERGL在动脉VSMC和STEAP4在静脉VSMC中的表达；i为scRNA-seq共表达分析显示中间态壁细胞。该图揭示了壁细胞的血管类型和器官特异性。

亮点 4｜毛细血管内皮器官特异性代谢适应

心脏和骨骼肌毛细血管内皮富集FABP4、FABP5、MEOX2和TCF15，促进脂肪酸摄取以满足高能量需求；脂肪组织毛细血管内皮共享该特征并表达ACACB和PPARG。肺微血管内皮分为aerocyte、肺毛细血管和尖端细胞，其中aerocyte表达EDNRB、CA4和HPGD，参与气体交换和前列腺素代谢。肝窦内皮分为门静脉周围和中央静脉周围，后者富集CLEC1B、CLEC4G和FCN2，与免疫调节相关。这些结果表明毛细血管内皮在代谢和免疫中具有器官特异性分工。

图 5　Fig. 5。图5展示内皮-壁细胞信号互作。a为VEGFA和视黄酸信号在动脉中的配体-受体对；b-c为对应基因表达点图和示意图；d为Wnt信号在微血管中的配体-受体对；e为WNT5A信号在子宫内膜毛细血管中的表达；f-g为前列腺素信号在胰腺和肌肉/脂肪毛细血管中的富集。该图揭示了信号网络的血管类型和器官特异性。

亮点 5｜壁细胞血管类型与器官特异性并存

壁细胞分为动脉VSMC、静脉VSMC和周细胞等10个状态。动脉VSMC表达RERGL、CASQ2和KCNAB1，与收缩和钙调控相关；主动脉/冠状动脉VSMC表达ELN、OGN和OMD，与ECM结构相关。周细胞表达ABCC9、KCNJ8和RGS5，并表达AGT，参与局部肾素-血管紧张素系统。肺、子宫和脑的壁细胞具有器官特异性，如肺周细胞表达TCF21和EGFL6，子宫周细胞表达IFI6和LUM，脑动脉VSMC表达PDE4D和SIK3。

亮点 6｜内皮-壁细胞互作呈现血管类型和器官特异性

CellPhoneDB分析揭示Notch、Wnt、VEGFA、视黄酸和前列腺素等通路在内皮-壁细胞间存在血管类型和器官特异性互作。例如，VEGFA-VEGFR1/2信号在心脏和淋巴结动脉中富集，视黄酸信号在大肠动脉中富集，WNT5A信号在子宫内膜毛细血管中富集，PGE2信号在胰腺毛细血管中富集。这些发现提示血管微环境中的信号网络具有高度异质性。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： scRNA-seq、scVI整合、SCENIC、CellPhoneDB、drug2cell、smFISH、空间转录组
• 公开数据： GSE201333、GSE167186、ERP165258、ERP123138、PRJEB52292、PRJEB31843
• 代码： 公开仓库 https://github.com/NosedaLab/vascular_atlas、https://github.com/Teichlab/drug2cell、https://github.com/Teichlab/vascular_atlas；本地已克隆：libpointmatcher、vascular_atlas、drug2cell
• 谁该点开原文： 从事血管生物学、单细胞组学或药物研发的研究人员。

带走一句

跨器官整合分析能区分血管类型共性与器官特异性，为疾病研究和药物靶点发现提供高分辨率参考。