IF36.1｜STAMP：可解释的空间感知降维方法

STAMP用主题模型从空间转录组中提取可解释的低维主题和基因模块，性能优于现有方法。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

空间转录组技术能够在保留空间位置信息的同时测量基因表达，为解析组织微环境提供了强大工具。然而，这类数据维度高、噪声大，如何获得既保留生物学意义又便于下游分析的低维表示是一个核心挑战。传统降维方法如PCA、NMF和LDA虽然可解释，但往往忽略空间信息；而专门为空间转录组设计的方法如SpaGCN、BayesSpace等虽然整合了空间信息，但其嵌入通常需要事后聚类和差异表达分析来解释，缺乏直接的可解释性。因此，领域内需要一种既能利用空间信息、又能直接输出可解释低维表示的方法。

科学问题

卡在哪里： 现有可解释的空间降维方法（如MEFISTO、NSFH、SpiceMix）虽然结合了空间信息，但计算成本高，难以扩展到大规模数据集。同时，这些方法在基因模块的稀疏性和可解释性方面仍有不足，且缺乏对多样本、多技术和时间序列数据的统一处理框架。

本文要回答： 开发一种可扩展、可解释的空间感知降维方法，能够从空间转录组数据中提取生物学相关的主题和基因模块，并支持多样本、多技术和时间序列分析。

技术路线

作者主要用了：深度生成模型、主题模型、简化图卷积网络、结构化马蹄先验、变分推断。

STAMP基于深度生成模型prodLDA，将基因表达建模为Gamma-Poisson分布，通过主题比例和基因模块的乘积来重构表达。为引入空间信息，STAMP使用简化图卷积网络（SGCN）作为推断网络，将空间邻接图与基因表达一起输入，从而在低维嵌入中编码空间结构。同时，STAMP采用结构化马蹄先验对基因模块施加稀疏性，使每个主题仅关联少量关键基因，增强可解释性。对于多样本，加入批次效应校正项；对于时间序列，则用高斯过程先验允许基因模块随时间变化。整个模型通过黑盒变分推断端到端训练，最大化证据下界。

图 1　Fig. 1。图1展示了STAMP的工作流程和输出能力。a部分显示STAMP接收基因表达和基于空间位置构建的邻接图，覆盖单样本、多样本和时间序列三种分析场景，使用黑盒变分推断和简化图卷积网络（SGCN）学习变分参数。b部分说明STAMP输出的基因模块分数和主题比例可用于下游分析，如水平整合、垂直整合和时间序列分析。

核心亮点

亮点 1｜小鼠海马体空间域识别

在Slide-seq V2小鼠海马体数据集（39,220个点）上，STAMP识别出与Allen Brain Atlas注释一致的七个解剖区域：CA1、CA2、CA3、DG、V3、MH和LH。相比之下，其他五种方法（NMF、LDA、LDVAE、NSFH、SpiceMix）均无法同时分离CA2和CA3或正确捕获LH。STAMP的基因模块中，已知标记基因如Wfs1、Rgs14、C1ql2等均排名靠前。定量评估显示，STAMP的模块一致性（0.162）和多样性（0.9）均优于其他方法，表明其提取的主题和基因模块具有更高的生物学相关性和独特性。

图 2　Fig. 2。图2比较了STAMP与五种竞争方法在小鼠海马体Slide-seq V2数据上的表现。a部分为Allen Mouse Brain Atlas参考图，标注海马区域。b部分箱线图显示STAMP在模块一致性和多样性上均得分最高。c部分展示了各方法捕获的海马相关空间主题，STAMP清晰分离了CA1、CA2、CA3、DG、V3、MH和LH。d部分热图显示已知标记基因在STAMP基因模块中的排名和得分。

亮点 2｜肺癌样本中解析CAF亚群

在CosMx SMI非小细胞肺癌样本（93,206个点，960个基因）上，STAMP的15个主题与原始注释一致，但分辨率更高：将肿瘤分为肿瘤、肿瘤内部和肿瘤边缘三个区域，并将成纤维细胞分为两个亚群和一个癌症相关成纤维细胞（CAF）主题。CAF主题（Topic 13）高表达PDGFRB、ACTA2等标记基因，且空间上集中在肿瘤边缘外侧，与Squidpy共现分析一致。通路分析显示CAF上调细胞因子信号、纤维化和伤口愈合通路，提示其在肿瘤微环境中的促炎和促纤维化作用。

图 3　Fig. 3。图3展示了STAMP在非小细胞肺癌CosMx SMI数据上的结果。a部分为原始细胞类型注释。b部分热图显示各主题中标记基因的排名和得分。c部分为STAMP主题的空间分布，显示肿瘤边缘、肿瘤内部和CAF等主题。d部分用Squidpy计算CAF主题与其他主题的共现概率，显示CAF与肿瘤边缘共现最高。e部分为IPA通路分析，显示CAF上调细胞因子信号、纤维化和伤口愈合通路。

亮点 3｜多样本整合与批次校正

STAMP扩展了批次校正能力，用于整合小鼠脑前后切片（10x Genomics Visium）。在两个切片上，STAMP识别出共享主题，并准确捕获大脑皮层分层、海马内部结构（CA和DG）以及小脑，同时分离了尾壳核（CP）和伏隔核（ACB）。定量评估中，STAMP的模块一致性和多样性均排名第一。标记基因如Cux2、Rorb等在其对应主题中排名靠前，验证了主题的生物学准确性。

图 4　Fig. 4。图4展示了STAMP整合小鼠脑前后切片（10x Genomics Visium）的结果。a部分为前后切片的H&E染色图像。b部分箱线图显示STAMP在模块一致性和多样性上均优于其他方法。c部分为Allen Mouse Brain Atlas矢状切面注释图。d部分展示各方法返回的空间主题，STAMP准确捕获皮层分层、海马结构和小脑。e和f部分进一步展示STAMP主题和基因模块中标记基因的排名。

亮点 4｜跨技术数据整合

在三个不同技术（Slide-seq V2、Stereo-seq、10x Genomics Visium）的小鼠嗅球数据集（共148,087个细胞）上，STAMP成功整合了批次效应，UMAP显示三个数据集高度混合。scIB指标评估中，STAMP获得最佳综合得分，优于LDVAE、PRECAST等方法。STAMP的12个主题对应嗅球已知分层结构，如RMS、GCL、IPL、MCL、GL和ONL，标记基因如Mbp、Nrgn、Pcp4等均排名靠前。此外，在12个DLPFC切片上，STAMP在生物保守性和批次校正两方面均取得最高综合得分。

图 5　Fig. 5。图5展示了STAMP跨技术整合和批次校正能力。a部分为小鼠嗅球分层结构示意图。b部分UMAP图显示STAMP输出中三个技术的数据高度混合，而其他方法存在批次分离。c部分表格列出scIB指标，STAMP综合得分最高。d部分热图显示STAMP各主题中标记基因的排名。e部分展示STAMP主题在三个数据集中的空间分布，对应嗅球分层。f和g部分展示DLPFC数据整合结果，STAMP在生物保守性和批次校正上均表现最佳。

亮点 5｜时间序列胚胎发育轨迹

在Stereo-seq小鼠胚胎时间序列数据（E9.5至E16.5，超过540,000个细胞）上，STAMP通过高斯过程先验允许基因模块随时间变化，识别出40个跨时间点连续的主题。例如，心脏主题（Topic 9）在E11.5显示心腔形成；皮肤主题（Topic 21）从E9.5开始发育并在E13.5形成包裹胚胎的结构。STAMP还将传统聚类中分离的早期和晚期肌肉发育合并为一个连续主题（Topic 2），其基因模块包含Neb等肌肉发育标记。在肝脏中，造血主题（Topic 12）和肝细胞主题（Topic 23）在E12.5空间重叠，但基因模块分别富集造血和代谢通路，清晰区分了两个发育程序。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 深度生成模型、主题模型、简化图卷积网络、结构化马蹄先验、变分推断
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 公开仓库 https://github.com/JinmiaoChenLab/DISCOtoolkit_py、https://github.com/JinmiaoChenLab/scTM、https://github.com/LieberInstitute/spatialDLPFC；本地已克隆：scib-metrics、DISCOtoolkit_py、seurat-data、scTM
• 谁该点开原文： 从事空间转录组数据分析、需要可解释降维和跨批次整合的生信研究人员和研究生。

带走一句

STAMP为空间转录组提供了一种可扩展、可解释的降维方案，能直接输出生物学相关的主题和基因模块，避免事后聚类和差异表达分析，尤其适合多样本、多技术和时间序列数据。