IF50.5｜果蝇全脑计算模型揭示感觉运动处理机制

仅凭连接组和神经递质预测，就能复现果蝇进食与梳理行为的完整感觉运动转换。

这篇按生信解读号的读法拆：先看背景和问题，再看作者怎么做、做出了哪几条硬发现，最后把数据和代码收走。

研究背景

果蝇大脑连接组包含超过12.5万个神经元和5000万个突触，为全脑范围分析感觉信息处理提供了模板。然而，单个果蝇神经元可能连接数百个下游神经元，仅凭连接组难以直观理解其如何产生行为。此前已有研究利用图论方法或深度神经网络建模果蝇脑，但这些方法要么无法预测特定神经元对回路的贡献，要么需要大量自由参数和明确的行为任务。因此，需要一种更简单、可解释的模型来连接神经连接与行为输出。

科学问题

卡在哪里： 现有模型要么基于概率遍历，无法预测特定神经元在回路中的功能；要么依赖深度神经网络，需要大量自由参数和明确任务，且难以解释。缺乏一个仅基于连接组和神经递质预测、无需训练即可预测神经元活动并生成可检验假设的简单模型。

本文要回答： 构建一个基于连接组和神经递质预测的全脑泄漏整合发放模型，并验证其能否预测果蝇进食和梳理行为中的感觉运动转换。

技术路线

作者主要用了：全脑连接组、神经递质预测、泄漏整合发放模型、光遗传学、行为学、钙成像。

作者利用Flywire果蝇全脑连接组和神经递质预测，构建了一个泄漏整合发放模型。模型仅有一个自由参数Wsyn，通过激活特定感觉神经元，预测下游神经元的放电变化。首先在进食起始回路中验证模型，通过激活糖、水、苦味和Ir94e味觉神经元，预测运动神经元MN9的活性。随后，通过光遗传学激活和沉默实验验证模型预测。最后，将模型应用于触角梳理回路，检验其通用性。

图 1　Fig. 1。图1展示了计算模型示意图和进食起始回路。a部分说明神经元激活如何通过突触连接影响下游膜电位。b部分示意吻部伸展反应的单侧糖刺激。c部分显示单侧糖神经元激活对侧MN9的放电率高于同侧，与行为学一致。d部分显示糖神经元激活频率增加导致MN9放电增加。e-g部分展示通过计算激活和沉默筛选出驱动或必需MN9的神经元。h部分总结47个预测为糖响应且足以驱动进食起始的神经元，其中14个也被预测为必需。

核心亮点

亮点 1｜模型准确预测进食起始回路

计算激活糖感知神经元能激活多个参与进食的吻部运动神经元，包括MN9和MN11，与先前在体实验结果一致。单侧糖神经元激活对侧MN9的激活强于同侧，与行为学观察到的吻部向食物方向弯曲一致。通过随机打乱突触权重，模型预测准确性大幅下降，证明连接组权重对预测至关重要。此外，模型正确预测了已知的10类糖响应神经元中的8类足以激活MN9，并识别出47个预测为糖响应且足以驱动进食起始的神经元。

图 2　Fig. 2。图2比较了106个SEZ细胞类型的光遗传学激活表型与模型预测。a部分按预测MN9放电率排序的细胞类型。b部分显示实际吻部伸展比例，与预测高度一致。c部分混淆矩阵显示模型预测准确率超过90%，仅少数假阳性和假阴性。这表明模型能准确预测哪些神经元足以驱动MN9活性。

亮点 2｜模型预测味觉模态间的相互作用

模型预测苦味神经元激活抑制糖通路，与先前钙成像结果一致。对于Ir94e神经元，模型预测其激活抑制MN9放电，而非促进。光遗传学实验证实，激活Ir94e或苦味神经元均能抑制对50 mM蔗糖的吻部伸展反应。但强苦味激活可完全抑制对1 M蔗糖的反应，而Ir94e激活不能，与模型预测一致。此外，模型预测糖和水通路共享大量神经元，而苦味和Ir94e通路与糖通路共享神经元很少，提示食欲和厌恶味觉通路存在分离。

图 3　Fig. 3。图3展示味觉模态间的相互作用。a部分示意糖、苦味和Ir94e神经元的已知和未知作用。b-c部分热图显示苦味和Ir94e激活对MN9放电的抑制效应，且苦味抑制更强。d-e部分行为学实验证实苦味和Ir94e激活均抑制吻部伸展，但苦味对高浓度蔗糖的抑制更强。f部分显示糖和水通路共享大量神经元，而苦味和Ir94e通路与糖通路共享很少。

亮点 3｜模型发现糖水共享食欲通路

模型预测水感知神经元激活与糖通路共享超过一半的神经元。通过计算分析，识别出39个水响应且足以激活MN9的神经元，其中30个也被糖激活。实验验证了Fudog和Zorro两个神经元对水有钙响应。在预测有沉默表型的6个神经元中，5个沉默后确实降低了水的吻部伸展反应。此外，沉默糖感知神经元也减少了水的吻部伸展，表明糖和水通路在功能上协同作用，共同构成食欲消费通路。

图 4　Fig. 4。图4聚焦水感知通路。a部分热图显示水神经元激活频率增加导致MN9放电增加。b部分展示前200个水响应神经元中哪些足以激活MN9。c部分显示沉默这些神经元对MN9放电的影响，识别出必需神经元。d部分行为学实验验证了预测的必需神经元。e部分显示糖和水同时激活对MN9放电有协同作用。f部分显示沉默糖神经元减少水的吻部伸展，表明糖和水通路功能耦合。

亮点 4｜模型重现触角梳理回路

在触角梳理回路中，模型仅凭感觉输入和下行输出，成功识别出已知的关键节点aBN1、aBN2、aDN1和aDN2。进一步分析发现，JO-CE和JO-F两类机械感觉神经元均突触到aBN1，但模型预测只有JO-CE能强烈激活aBN1。钙成像实验证实了这一预测：JO-CE激活aBN1，而JO-F不能。模型还识别出三个抑制性神经元可能介导JO-F对aBN1的抑制。这表明模型能揭示复杂回路中的功能差异。

图 5　Fig. 5。图5展示触角梳理回路分析。a部分示意已知的梳理回路。b部分热图显示JON激活导致aBN1、aBN2、aDN1和aDN2响应。c部分显示前300个JON响应神经元中哪些足以激活aDN1。d部分显示沉默这些神经元对aDN1放电的影响。e-f部分总结预测的必需神经元。g部分显示JO-CE和JO-F均突触到aBN1，但模型预测只有JO-CE能强烈激活aBN1。h部分钙成像证实JO-CE激活aBN1，而JO-F不能。

生信可带走

这一块是给做分析的人用的，不是科普点缀。

• 方法栈： 全脑连接组、神经递质预测、泄漏整合发放模型、光遗传学、行为学、钙成像
• 公开数据： 原文未给出公开组学登录号
• 代码： 公开仓库 https://github.com/philshiu/Drosophila_brain_model
• 谁该点开原文： 从事神经回路建模、连接组分析或感觉运动转换研究的神经科学和计算生物学研究者。

带走一句

仅用连接组和神经递质预测构建的简单LIF模型，就能预测神经元功能和行为表型，为解析复杂神经回路提供了高效工具。